Undersøgelse til evaluering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af LGD-6972 hos raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med type 2-diabetes mellitus

Inklusionskriterier:

1. Sunde, normoglykæmiske, voksne (Gruppe A til D) eller voksne med ukompliceret T2DM (Gruppe E), 21 til 65 år inklusive.

2. Kvinder skal være i ikke-fertil alder og må ikke være gravide, ammende eller ammende.

   Ikke-fertilitet er defineret af mindst et af følgende kriterier: a. > 2 år spontan amenoré (ikke tilskrives miljømæssige eller patologiske årsager, f.eks. anoreksi eller overdreven træning) med follikelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal rækkevidde ved screeningsbesøget (En naturlig menopausal kvinde på en stabil dosis hormonerstatningsmedicin kræver ikke en FSH ved screeningsbesøget.), eller b. mindst 3 måneder efter kirurgisk bilateral ooforektomi eller tubal ligering eller c.hysterektomi (skal være mere end 5 år efter hysterektomi, hvis det skyldes kræft).

3. Kropsvægt ≥45 kg ved screeningsbesøget.
4. Ingen klinisk signifikante abnormiteter på basis af sygehistorie, fysisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG) og vitale tegn, bortset fra T2DM (del 2 forsøgspersoner, gruppe E) ved screeningsbesøget eller på dag -1.
5. Alle laboratorieværdier for hæmatologi, klinisk kemi, lipidprofil og urinanalyse skal være inden for normalområdet ± 10 % ved screeningsbesøget eller på dag -1. Hvis værdierne ikke er inden for normalområdet, skal de vurderes som ikke klinisk signifikante af investigator med dokumenteret samtykke fra lægemonitoren. Levertransaminaseniveauer (aspartattransaminase [AST] og alanintransaminase [ALT]) og kreatinfosfokinase (CPK) niveauer skal være under den øvre grænse for normal (ULN) + 10 %.
6. Ingen anamnese med leverfunktionsabnormitet eller leversygdom (med undtagelse af asymptomatisk ikke-alkoholisk fedtleversygdom [NAFLD] hos T2DM-personer) ved screeningsbesøget eller på dag -1.
7. Mandlige forsøgspersoner skal acceptere, at de og enhver kvindelig partner vil bruge 2 acceptable former for prævention (f.eks. kondomer, hormonelle præventionsmidler) indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

8. Patienten er villig til at give skriftligt informeret samtykke forud for enhver undersøgelsesspecifik evaluering og accepterer at overholde besøgsplanen, herunder villighed til at forblive på undersøgelsesstedet.

   For raske personer:

9. Screening body mass index (BMI) på 18,5 til 30 kg/m2 inklusive ved screeningsbesøget eller på dag -1.

10. Fastende blodsukker mellem 60-100 mg/dL inklusive ved screeningsbesøget eller på dag -1 (1 gentest tilladt efter 24 timer).

    For emner med T2DM:

11. Screenings-BMI på 18,5 til 35 kg/m2 inklusive ved screeningsbesøget eller på dag -1.
12. Fastende blodsukker <200 mg/dL for behandlingsnaive T2DM-personer og <180 mg/dL for T2DM-personer i antidiabetisk behandling ved screeningbesøget (1 gentest tilladt efter 24 timer; <220 mg/dL på alle T2DM-patienter ved indlæggelse på undersøgelsessted på dag -2).
13. Diabetikere kan være behandlingsnaive eller have taget en stabil dosis af 1 antidiabetisk medicin i mindst 8 uger før screeningsbesøget. Hvis de tager diabetisk medicin, skal de være villige til at seponere deres medicin og overvåge deres CBG (kapillært blodsukker) dagligt i i alt 3 uger, startende 2 uger før indlæggelsen indtil efter dag 7 opfølgningsbesøget.
14. Hæmoglobin A1c (HbA1c) >7,0% og ≤10% for behandlingsnaive T2DM-personer og >6,5% og ≤9,5% for T2DM-personer, der tager antidiabetisk medicin ved screeningsbesøget.
15. Ingen brug af insulin i de 6 måneder umiddelbart før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
16. Ingen brug af en peroxisomproliferator-aktiveret receptor (PPAR)-gamma-agonist eller inkretinbehandling (glukagon-lignende peptid-1 [GLP-1]-receptoragonist eller dipeptidylpeptidase-4 [DPP-4]-hæmmer) i løbet af de 10 uger umiddelbart før til screeningsbesøget.

17. I stand til sikkert at afbryde enhver antidiabetisk behandling i hele undersøgelsens varighed. Anvendelse af stabile doser af et statin, en ACE-hæmmer og/eller aspirin (op til 325 mg/dag) er tilladt. Medicinregimer anses for at være stabile, hvis dosis og administrationsplan ikke har ændret sig inden for de foregående 3 måneder og ikke forventes at ændre sig i undersøgelsens varighed.

    -

Ekskluderingskriterier:

1. Tilstedeværelse eller historie af kræft inden for 5 år før screeningsbesøget (bortset fra basalcellehudkræft uden aktive læsioner og tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen);
2. Tilstedeværelse eller anamnese med gastrointestinal (GI), lever- eller nyresygdom eller enhver anden tilstand (inklusive kirurgi), der vides at interferere med absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af medicin. Anamnese med appendektomi og kolecystektomi er tilladt;
3. Tilstedeværelse eller anamnese med betydelig kardiovaskulær, pulmonal (inklusive astma), lever-, nyre-, gastrointestinal (herunder gastrointestinale blødninger), hæmatologiske (herunder koagulationsforstyrrelser), immunologisk, endokrin, psykiatrisk eller neurologisk sygdom, som efter investigator kan forårsage en øget risiko under undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.
4. Anamnese med ukontrolleret højt blodtryk eller systolisk blodtryk uden for intervallet 90 mmHg til 140 mmHg inklusive, og diastolisk blodtryk uden for intervallet 60 mmHg til 90 mmHg, inklusive, ved screeningsbesøget eller på dag -1, bekræftet ved mindst 2 gentagne målinger. Gentagne blodtryksmålinger er tilladt inden for 24 timer efter efterforskerens skøn;
5. Anamnese med Gilberts sygdom eller bilirubin >1,5 X ULN ved screeningsbesøget eller på dag -1;
6. Anamnese med klinisk signifikante lægemiddelallergier (inklusive LGD 6972, PEG 400 eller Captisol®) og/eller klinisk signifikante fødevareallergier som bestemt af hovedforskeren;
7. Brug af alkohol eller methylxanthin-holdige drikkevarer eller fødevarer (f.eks. kaffe, te, cola, chokolade og "power drinks") fra 72 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil efter den sidste protokol specificerede blodprøve;
8. Brug af tobaksprodukter, nikotinholdige produkter eller farmakologisk rygestopterapi i løbet af de 3 måneder umiddelbart forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og/eller ikke villig eller i stand til at afstå fra at bruge nogen af ​​disse produkter i varigheden af undersøgelsen indtil efter den sidste protokol specificerede blodprøve;
9. Anamnese med alkoholmisbrug inden for 2 år efter screeningsbesøget, efter investigators vurdering, eller gennemsnitligt ugentligt alkoholforbrug på >14 alkoholiske drikke. En drink er defineret som 1 glas øl (ca. 10 oz til 12 oz) eller 1 dåse (12 oz) øl, 1 glas vin (ca. 4 oz til 5 oz) eller 1 glas destilleret spiritus (hard spiritus) indeholdende 1 oz af spiritus (1 oz væske er ca. 30 ml);
10. Plasmatriglycerider >400 mg/dL ved screeningsbesøget eller på dag -1;
11. Historien om stofmisbrug inden for 2 år efter screeningsbesøget, efter efterforskerens vurdering;
12. Positiv urintest for misbrugsstoffer (opiater, metadon, kokain, amfetamin, cannabinoider, barbiturater, benzodiazepiner) eller cotinin ved screeningsbesøget eller på dag -1;
13. Positiv udåndingstest for alkohol ved screeningsbesøget eller på dag -1;
14. Ikke villig til at afholde sig fra anstrengende træning (f.eks. tunge løft, vægttræning, calisthenics, aerobic) i mindst 48 timer før indlæggelse på undersøgelsesstedet, indtil efter den sidste protokol specificerede blodprøve;
15. Brug af stoffer, der vides at være stærke hæmmere eller inducere af cytokrom P450-enzymer (f.eks. ritonavir, ketoconazol, nefazodon, grapefrugtjuice) inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet gennem det sidste studiebesøg. Kronisk eksponering for enzyminducere såsom malingopløsningsmidler eller pesticider, anden undersøgelsesbrug af stof eller ulovligt stofbrug inden for 30 dage før studiets lægemiddeladministration;
16. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet, og villighed til at afstå fra at tage sådan medicin før efter den sidste protokol specificerede blodprøve. Brugen af ​​acetaminophen, som ikke må overstige en samlet daglig dosis på 1 g, er tilladt op til 24 timer før indlæggelse på undersøgelsesstedet og derefter forbudt indtil efter den sidste protokol specificerede blodprøve. Kvinders brug af stabil hormonerstatningsmedicin, topikale steroider og stabil thyreoideamedicin er tilladt. Medicinregimer anses for at være stabile, hvis dosis og administrationsplan ikke har ændret sig inden for de foregående 3 måneder og ikke forventes at ændre sig i undersøgelsens varighed;
17. Seneste væsentlige ændringer i kropsvægt, baseret på efterforskerens vurdering, inden for 3 måneder før screeningsbesøget eller på dag -1;
18. Enhver unormal diæt eller deltagelse i et vægttabsprogram, der ikke er i vedligeholdelsesfasen, eller behandling med vægttabsmedicin inden for 8 måneder umiddelbart før screeningsbesøget eller forudgående vægttabsoperation;
19. Donation af fuldblod >450 ml eller blodprodukter inden for 56 dage før indlæggelse på undersøgelsesstedet;
20. Hæmoglobin <12,0 g/dL hos mænd eller <11,5 g/mL hos kvinder;
21. Brug af ethvert forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider af det tidligere forsøgslægemiddel før den første dosis af forsøgslægemidlet i denne undersøgelse, alt efter hvad der er længst;
22. Positiv screening for human immundefektvirus (HIV), hepatitis B og/eller hepatitis C ved screeningsbesøget;

23. Akut sygdom ledsaget af temperatur ≥101F inden for 5 dage før administration af studielægemidlet;

    For deltagere med T2DM:

24. Diabetiske komplikationer (f.eks. proliferativ retinopati, perifer neuropati, der kræver behandling, eller historie eller tilstedeværelse af neuropatiske eller vaskulære hudsår).
25. Anamnese med hypoglykæmi ubevidsthed eller hypoglykæmiske episoder, der kræver assistance.
26. Nedsat nyrefunktion defineret som estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR ved ændring af diæt i nyresygdomsundersøgelse [MDRD] formel) <60 ml/min ved screeningsbesøget eller på dag -1.

27. Anamnese med type 1 diabetes mellitus.

    -