Contrôler la colonisation intestinale avec des ß-lactamases à spectre étendu produisant des entérobactéries ESBL-E (CLEAR)

Les infections du sang (BSI) par des bactéries multirésistantes (MDR) telles que les entérobactéries productrices de bêtalactamases à spectre étendu (ESBL-E) sont associées à une morbidité et une mortalité importantes, en particulier chez les patients immunodéprimés. Ces dernières années, une propagation rapide des BLSE-E au niveau mondial a été observée. Bien que des lignes directrices sur les mesures efficaces de contrôle et de traitement des infections soient nécessaires de toute urgence, la base de données requise n'a pas encore été générée. En particulier, les données des essais interventionnels font défaut.

D'octobre 2011 à décembre 2012, une étude de cohorte multicentrique sur la colonisation et l'infection par les BLSE chez les patients en hématologie/oncologie a été menée au sein du Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) et a permis une description détaillée de l'épidémiologie des BLSE-E dans cette population de patients. Sur la base de ces résultats, les calculs de la taille de l'échantillon pour cette étude ont été effectués.

Des interventions sanitaires rapides et rationnelles sont d'une grande importance pour lutter efficacement contre l'émergence de bactéries résistantes et virulentes. Ces dernières années, une propagation de l'ESBL-E au niveau mondial a été observée.

En 2012, la KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) de l'Institut Robert Koch de Berlin, en Allemagne, a publié ses nouvelles recommandations sur la prise en charge de la colonisation et de l'infection par les bactéries Gram-négatives MDR, y compris les BLSE-E. Dans les milieux à haut risque, par ex. services d'hématologie/oncologie et de réanimation, l'isolement des contacts est recommandé pour tous les patients colonisés ou infectés par BLSE-E. Bien que les recommandations du KRINKO ne soient pas juridiquement contraignantes, de nombreux établissements intègrent désormais ces suggestions dans leurs normes de soins, compte tenu de l'augmentation récente de la prévalence des BLSE-E. Cette évolution met à rude épreuve les patients et les médecins traitants. Premièrement, des études antérieures ont démontré l'impact négatif de l'isolement à long terme sur la fréquence des contacts des patients avec les travailleurs de la santé, une diminution des scores d'estime de soi et une augmentation des scores d'anxiété et de dépression. Deuxièmement, un bon isolement des contacts nécessite soins en chambre individuelle. De nombreux hôpitaux ne sont cependant pas équipés d'un nombre suffisant de chambres individuelles pour accueillir tous les patients porteurs de bactéries MDR. Outre les problèmes associés à l'isolement des contacts, les patients immunodéprimés colonisés par l'ESBL-E présentent un risque accru d'infections sanguines (BSI) ultérieures.

Les prestataires de soins médicaux sont habitués à être confrontés à des problèmes similaires lorsqu'ils traitent avec Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Cependant, de nos jours, les régimes d'éradication offrent la possibilité d'éliminer le SARM de la peau et des muqueuses des patients colonisés, interrompant ainsi sa propagation dans une mesure considérable. Pour les BLSE-E, des schémas thérapeutiques d'éradication efficaces ne sont pas encore disponibles. La présente étude vise donc à évaluer une nouvelle approche d'éradication des BLSE-E. Pour éviter l'administration du régime d'éradication aux patients à faible risque de BSI ultérieure avec BLSE-E, la population de l'étude sera limitée aux patients immunodéprimés à haut risque.

Le tractus intestinal humain est connu pour être colonisé par des centaines d'espèces bactériennes différentes et d'autres microbes. Sur la base de l'expérience de la thérapie du microbiote fécal dans le traitement des infections récurrentes à Clostridium difficile, on peut émettre l'hypothèse que le microbiome intestinal peut influencer le succès ou l'échec de la présente intervention d'étude. Ainsi, sur des sites sélectionnés, une analyse métagénomique du microbiome intestinal sera effectuée pour explorer les associations possibles entre certains modèles de microbiome et l'éradication réussie de l'ESBL-E.

Il y a une discussion en cours sur la question de savoir si les schémas antibiotiques utilisés pour l'éradication et la décontamination sélective du tube digestif (SDD) pourraient conduire à l'émergence de bactéries multirésistantes.11 L'émergence d'une résistance lors de l'administration à long terme de SDD à des patients en soins intensifs a déjà été signalée.12 Cependant, une méta-analyse récemment publiée, comprenant 64 études en USI, dont 47 étaient des essais contrôlés randomisés et 35 incluaient des données pour la détection de la résistance aux antimicrobiens, aucune relation entre l'utilisation du SDD et le développement de la résistance aux antimicrobiens n'a pu être détectée. 13 Même sans cette information, le risque d'apparition d'une résistance doit être classé comme très faible, étant donné que les patients recevront un traitement d'éradication pour une durée de sept jours seulement. Néanmoins, l'éventuelle émergence de bactéries multirésistantes non BLSE dans l'intestin sera évaluée au cours de l'intervention de l'étude.

Concernant le choix d'un schéma antibiotique ayant de fortes chances d'éradiquer efficacement l'ESBL-E de l'intestin, les données d'études antérieures ont été prises en compte. La plupart des concepts d'études précédentes étaient basés sur l'idée du SDD.14-16 Le SDD vise à éradiquer les bactéries Gram-négatives aérobies anormales, tout en préservant les bactéries anaérobies. Dans ce contexte, le problème des événements indésirables causés par les effets systémiques des antibiotiques utilisés peut être écarté. Cependant, si seuls des antibiotiques actifs localement sont utilisés pour parvenir à l'éradication, les patients sont moins susceptibles d'éliminer la colonisation concomitante par les BLSE-E de la gorge, de la peau et de la vessie. Ces sites corporels peuvent alors servir de source de recolonisation intestinale par les BLSE-E. Par conséquent, l'étude pilote actuelle utilise une combinaison d'un antibiotique administré par voie entérale non absorbable et d'un antibiotique systémique. Afin de faciliter le choix d'un antibiotique non absorbable optimal, des tests de sensibilité aux antimicrobiens d'isolats cliniques de BLSE-E provenant de patients à haut risque hématologique ont été réalisés à l'hôpital universitaire de Cologne en 2012. Pratiquement aucune résistance à la colistine n'a pu être détectée (données non publiées), de sorte que la colistine a été choisie comme composant non résorbable. Comme des études antérieures ont montré des résultats prometteurs pour une combinaison de colistine et de gentamicine, cette dernière a été ajoutée au régime d'éradication. Concernant le choix d'un antibiotique à action systémique, des données prometteuses sur l'efficacité clinique de la fosfomycine dans les infections à BLSE-E et dans la réduction de BLSE-E dans la flore intestinale ont été publiées. Compte tenu de la commodité supplémentaire d'une formulation orale disponible - une condition préalable non donnée pour la plupart des autres traitements actifs BLSE-E - la fosfomycine a été choisie pour être associée à la colistine orale et à la gentamicine. Pour le traitement des infections des voies urinaires, la fosfomycine orale est généralement administrée en une dose unique de 3 g. Cependant, plusieurs études ont évalué le traitement des infections urinaires compliquées ou chroniques avec des administrations répétitives de 3 g de fosfomycine.

Étant donné qu'une dose unique peut ne pas suffire à réduire la charge BLSE-E intestinale en dessous de la limite de détection, un schéma posologique de 3 g p.o. toutes les 72h a été choisie pour cette étude.