Beheersing van darmkolonisatie met uitgebreid spectrum ß-lactamase-producerende Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Bloedbaaninfecties (BSI) met multiresistente (MDR) bacteriën zoals breedspectrum betalactamaseproducerende Enterobacteriaceae (ESBL-E) gaan gepaard met significante morbiditeit en mortaliteit, vooral bij de immuungecompromitteerde patiënt. De afgelopen jaren is een snelle verspreiding van ESBL-E op mondiaal niveau waargenomen. Hoewel er dringend behoefte is aan richtlijnen voor effectieve infectiebeheersing en behandelingsmaatregelen, moet het vereiste bewijsmateriaal nog worden gegenereerd. Met name gegevens uit interventionele studies ontbreken.

Van oktober 2011 tot december 2012 is binnen het Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) een multicenter cohortonderzoek uitgevoerd naar ESBL-E-kolonisatie en -infectie bij hematologie-/oncologiepatiënten. patiëntenpopulatie. Op basis van deze resultaten zijn de steekproefomvangberekeningen voor dit onderzoek uitgevoerd.

Snelle en rationele zorginterventies zijn van groot belang om het ontstaan ​​van resistente en virulente bacteriën efficiënt tegen te gaan. In de afgelopen jaren is verspreiding van ESBL-E op mondiaal niveau waargenomen.

In 2012 publiceerde de KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) van het Robert Koch Instituut in Berlijn, Duitsland, hun nieuwe aanbevelingen over het beheer van kolonisatie en infectie met Gram-negatieve MDR-bacteriën, waaronder ESBL-E. In omgevingen met een hoog risico, b.v. op afdelingen hematologie/oncologie en intensive care-afdelingen wordt contactisolatie aanbevolen voor alle patiënten die zijn gekoloniseerd of geïnfecteerd met ESBL-E. Hoewel de aanbevelingen van de KRINKO niet wettelijk bindend zijn, integreren veel instellingen deze suggesties nu in hun zorgstandaarden, gezien de recente toename van de prevalentie van ESBL-E. Deze ontwikkeling legt een grote druk op patiënten en behandelaars. Ten eerste hebben eerdere studies de negatieve impact aangetoond van langdurig isolement op de frequentie van contacten van patiënten met gezondheidswerkers, een afname van scores voor zelfrespect en een toename van scores voor angst en depressie. Ten tweede vereist een goede contactisolatie behandeling in een eenpersoonskamer. Veel ziekenhuizen beschikken echter niet over voldoende eenpersoonskamers om alle patiënten met MDR-bacteriën te huisvesten. Afgezien van problemen in verband met contactisolatie, lopen immuungecompromitteerde patiënten die gekoloniseerd zijn met ESBL-E een verhoogd risico op daaropvolgende bloedbaaninfecties (BSI).

Medische zorgverleners zijn gewend om met soortgelijke problemen te worden geconfronteerd bij de behandeling van methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Tegenwoordig bieden uitroeiingsregimes echter de mogelijkheid om MRSA van de huid en slijmvliezen van gekoloniseerde patiënten te verwijderen, waardoor de verdere verspreiding ervan in aanzienlijke mate wordt onderbroken. Voor ESBL-E zijn nog geen effectieve uitroeiingsregimes beschikbaar. De huidige studie heeft daarom tot doel een nieuwe aanpak voor de uitroeiing van ESBL-E te beoordelen. Om te voorkomen dat het eradicatieregime wordt toegediend aan patiënten met een laag risico op latere BSI met ESBL-E, zal de onderzoekspopulatie worden beperkt tot immuungecompromitteerde hoogrisicopatiënten.

Het is bekend dat het menselijke darmkanaal wordt gekoloniseerd door honderden verschillende bacteriesoorten en andere microben. Op basis van de ervaring met fecale microbiota-therapie bij de behandeling van recidiverende Clostridium difficile-infecties, kan worden verondersteld dat het darmmicrobioom het succes of falen van de huidige studie-interventie kan beïnvloeden. Daarom zal op geselecteerde locaties een metagenomische analyse van het darmmicrobioom worden uitgevoerd om mogelijke associaties tussen bepaalde microbioompatronen en de succesvolle uitroeiing van ESBL-E te onderzoeken.

Er is een voortdurende discussie over de vraag of antibioticaregimes die worden gebruikt voor uitroeiing en selectieve decontaminatie van het spijsverteringskanaal (SDD) kunnen leiden tot de opkomst van multiresistente bacteriën.11 Het optreden van resistentie bij langdurige toediening van SDD aan IC-patiënten is eerder gemeld.12 Echter, een recent gepubliceerde meta-analyse, inclusief 64 studies op IC's, waarvan 47 gerandomiseerde gecontroleerde studies en 35 inclusief gegevens voor de detectie van antimicrobiële resistentie, kon geen relatie tussen het gebruik van SDD en de ontwikkeling van antimicrobiële resistentie detecteren. 13 Zelfs zonder deze informatie moet het risico op het ontstaan ​​van resistentie als zeer laag worden geclassificeerd, aangezien patiënten slechts zeven dagen een eradicatiebehandeling zullen ondergaan. Desalniettemin zal de mogelijke opkomst van niet-ESBL multiresistente bacteriën in de darm worden beoordeeld tijdens de onderzoeksinterventie.

Bij de keuze van een antibioticakuur met een grote kans om ESBL-E effectief uit de darmen te verwijderen, is rekening gehouden met gegevens uit eerdere studies. De meeste eerdere onderzoeksconcepten waren gebaseerd op het idee van SDD.14-16 SDD heeft tot doel abnormale aerobe gramnegatieve bacteriën uit te roeien, terwijl anaerobe bacteriën behouden blijven. In deze setting kan het probleem van bijwerkingen veroorzaakt door systemische effecten van de gebruikte antibiotica terzijde worden geschoven. Als echter alleen lokaal actieve antibiotica worden gebruikt om uitroeiing te bereiken, is de kans kleiner dat patiënten gelijktijdige ESBL-E-kolonisatie van de keel, huid en urineblaas opheffen. Deze plaatsen op het lichaam kunnen dan dienen als een bron van darmherkolonisatie met ESBL-E. Daarom gebruikt de huidige pilootstudie een combinatie van een niet-resorbeerbaar enteraal toegediend antibioticum en een systemisch antibioticum. Om de keuze van een optimaal niet-absorbeerbaar antibioticum te vergemakkelijken, werden in 2012 in het Universitair Ziekenhuis van Keulen antimicrobiële gevoeligheidstests uitgevoerd van klinische isolaten van ESBL-E van hematologische hoogrisicopatiënten. Vrijwel geen resistentie tegen colistine kon worden gedetecteerd (gegevens niet gepubliceerd), zodat colistine werd gekozen als de niet-absorbeerbare component. Aangezien eerdere studies veelbelovende resultaten lieten zien voor een combinatie van colistine en gentamicine, werd de laatste toegevoegd aan het uitroeiingsregime. Wat de keuze van een systemisch werkzaam antibioticum betreft, zijn veelbelovende gegevens gepubliceerd over de klinische werkzaamheid van fosfomycine bij ESBL-E-infecties en bij de vermindering van ESBL-E in de darmflora. Gezien het extra gemak van een beschikbare orale formulering - een vereiste die niet wordt gegeven voor de meeste andere ESBL-E actieve behandelingen - werd fosfomycine gekozen voor combinatie met oraal colistine en gentamicine. Voor de behandeling van urineweginfecties wordt oraal fosfomycine gewoonlijk toegediend als een enkele dosis van 3 g. Verschillende onderzoeken hebben echter de behandeling van gecompliceerde of chronische urineweginfecties beoordeeld met herhaalde toedieningen van 3 g fosfomycine.

Aangezien een enkele dosis mogelijk niet voldoende is om de intestinale ESBL-E-belasting tot onder de detectiegrens te verminderen, is een schema van 3 g p.o. elke 72 uur werd gekozen voor deze studie.