Kontrolle der Darmbesiedelung mit Extended Spectrum ß-Lactamase Producing Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Blutstrominfektionen (BSI) mit multiresistenten (MDR) Bakterien wie Extended-Spectrum-Betalactamase-produzierenden Enterobacteriaceae (ESBL-E) sind mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden, insbesondere bei immungeschwächten Patienten. In den letzten Jahren wurde eine schnelle Ausbreitung von ESBL-E auf globaler Ebene beobachtet. Während Leitlinien für wirksame Infektionskontroll- und Behandlungsmaßnahmen dringend benötigt werden, muss die erforderliche Evidenzgrundlage noch geschaffen werden. Insbesondere fehlen Daten aus interventionellen Studien.

Von Oktober 2011 bis Dezember 2012 wurde im Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) eine multizentrische Kohortenstudie zur ESBL-E-Kolonisation und -Infektion bei hämatologischen/onkologischen Patienten durchgeführt und ermöglichte in dieser eine detaillierte Beschreibung der Epidemiologie von ESBL-E Patientenpopulation. Basierend auf diesen Ergebnissen wurden die Berechnungen der Stichprobengröße für diese Studie durchgeführt.

Schnelle und rationale medizinische Interventionen sind von großer Bedeutung, um das Auftreten resistenter und virulenter Bakterien effizient zu bekämpfen. In den letzten Jahren wurde eine Ausbreitung von ESBL-E auf globaler Ebene beobachtet.

Im Jahr 2012 veröffentlichte die KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) am Robert Koch-Institut in Berlin, Deutschland, ihre neuen Empfehlungen zum Management der Besiedelung und Infektion mit gramnegativen MDR-Bakterien, einschließlich ESBL-E. In Umgebungen mit hohem Risiko, z. hämatologischen/onkologischen Stationen und Intensivstationen wird eine Kontaktisolierung für alle Patienten empfohlen, die mit ESBL-E kolonisiert oder infiziert sind. Obwohl die Empfehlungen der KRINKO nicht rechtlich bindend sind, integrieren viele Einrichtungen diese Vorschläge angesichts der jüngsten Zunahme der Prävalenz von ESBL-E jetzt in ihre Behandlungsstandards. Diese Entwicklung stellt eine erhebliche Belastung für Patienten und behandelnde Ärzte dar. Erstens haben frühere Studien die negativen Auswirkungen der Langzeitisolation auf die Häufigkeit der Kontakte der Patienten mit medizinischem Personal, eine Abnahme der Werte für das Selbstwertgefühl und eine Erhöhung der Werte für Angst und Depression gezeigt. Zweitens ist eine angemessene Kontaktisolierung erforderlich Behandlung im Einzelzimmer. Viele Krankenhäuser sind jedoch nicht mit ausreichend Einzelzimmern ausgestattet, um alle Patienten mit MDR-Bakterien aufzunehmen. Abgesehen von Problemen im Zusammenhang mit der Kontaktisolation besteht bei immungeschwächten Patienten, die mit ESBL-E kolonisiert sind, ein erhöhtes Risiko für nachfolgende Blutstrominfektionen (BSI).

Ärztliches Personal ist mit ähnlichen Problemen konfrontiert, wenn es um Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) geht. Heutzutage bieten Eradikationstherapien jedoch die Möglichkeit, MRSA von der Haut und Schleimhaut kolonisierter Patienten zu entfernen und so seine weitere Ausbreitung erheblich zu unterbinden. Für ESBL-E sind noch keine wirksamen Eradikationsschemata verfügbar. Die aktuelle Studie zielt daher darauf ab, einen neuen Ansatz zur Eradikation von ESBL-E zu bewerten. Um die Verabreichung des Eradikationsschemas an Patienten mit geringem Risiko für eine nachfolgende BSI mit ESBL-E zu vermeiden, wird die Studienpopulation auf immungeschwächte Hochrisikopatienten beschränkt.

Es ist bekannt, dass der menschliche Darmtrakt von Hunderten verschiedener Bakterienarten und anderen Mikroben besiedelt ist. Basierend auf den Erfahrungen mit der fäkalen Mikrobiota-Therapie bei der Behandlung rezidivierender Clostridium-difficile-Infektionen kann die Hypothese aufgestellt werden, dass das intestinale Mikrobiom den Erfolg oder Misserfolg der vorliegenden Studienintervention beeinflussen kann. Daher wird an ausgewählten Standorten eine metagenomische Analyse des Darmmikrobioms durchgeführt, um mögliche Zusammenhänge zwischen bestimmten Mikrobiommustern und der erfolgreichen Eradikation von ESBL-E zu untersuchen.

Es gibt eine anhaltende Diskussion darüber, ob Antibiotikabehandlungen zur Eradikation und selektiven Dekontamination des Verdauungstrakts (SDD) zur Entstehung von multiresistenten Bakterien führen könnten.11 Das Auftreten von Resistenzen bei Langzeitverabreichung von SDD an Intensivpatienten wurde bereits berichtet.12 In einer kürzlich veröffentlichten Metaanalyse, die 64 Studien auf Intensivstationen umfasste, von denen 47 randomisierte kontrollierte Studien waren und 35 Daten zum Nachweis von Antibiotikaresistenzen enthielten, konnte jedoch kein Zusammenhang zwischen der Verwendung von SDD und der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen festgestellt werden. 13 Auch ohne diese Angaben ist das Risiko einer Resistenzentwicklung als sehr gering einzustufen, wenn man bedenkt, dass die Patienten eine Eradikationsbehandlung nur für die Dauer von sieben Tagen erhalten. Dennoch wird das mögliche Auftreten von multiresistenten Nicht-ESBL-Bakterien im Darm während der Studienintervention bewertet.

Bei der Wahl eines Antibiotika-Regimes mit hoher Wahrscheinlichkeit, ESBL-E wirksam aus dem Darm zu eliminieren, wurden Daten aus früheren Studien berücksichtigt. Die meisten früheren Studienkonzepte basierten auf der Idee von SDD.14-16 SDD zielt darauf ab, anormale aerobe gramnegative Bakterien auszurotten, während anaerobe Bakterien erhalten bleiben. In diesem Setting kann das Problem unerwünschter Ereignisse durch systemische Wirkungen der verwendeten Antibiotika verworfen werden. Wenn jedoch nur lokal wirksame Antibiotika zur Eradikation verwendet werden, ist es weniger wahrscheinlich, dass die Patienten eine gleichzeitige ESBL-E-Kolonisierung des Rachens, der Haut und der Harnblase beseitigen. Diese Körperstellen können dann als Quelle für eine Wiederbesiedelung des Darms mit ESBL-E dienen. Daher verwendet die aktuelle Pilotstudie eine Kombination aus einem nicht resorbierbaren enteral verabreichten Antibiotikum und einem systemischen Antibiotikum. Um die Auswahl eines optimalen nicht resorbierbaren Antibiotikums zu erleichtern, wurde 2012 an der Universitätsklinik Köln eine antimikrobielle Empfindlichkeitsprüfung von klinischen Isolaten von ESBL-E von hämatologischen Hochrisikopatienten durchgeführt. Gegen Colistin konnte praktisch keine Resistenz nachgewiesen werden (Daten nicht veröffentlicht), so dass Colistin als nicht resorbierbare Komponente gewählt wurde. Da frühere Studien vielversprechende Ergebnisse für eine Kombination aus Colistin und Gentamicin gezeigt haben, wurde letzteres dem Eradikationsschema hinzugefügt. Hinsichtlich der Wahl eines systemisch wirksamen Antibiotikums wurden vielversprechende Daten zur klinischen Wirksamkeit von Fosfomycin bei ESBL-E-Infektionen und zur Reduktion von ESBL-E in der Darmflora veröffentlicht. Angesichts der zusätzlichen Bequemlichkeit einer verfügbaren oralen Formulierung – eine Voraussetzung, die für die meisten anderen ESBL-E-Wirkstoffbehandlungen nicht gegeben ist – wurde Fosfomycin für die Kombination mit oralem Colistin und Gentamicin ausgewählt. Zur Behandlung von Harnwegsinfektionen wird Fosfomycin normalerweise als Einzeldosis von 3 g verabreicht. Mehrere Studien haben jedoch die Behandlung von komplizierten oder chronischen Harnwegsinfektionen mit wiederholten Verabreichungen von 3 g Fosfomycin bewertet.

Da eine Einzeldosis möglicherweise nicht ausreicht, um die intestinale ESBL-E-Belastung unter die Nachweisgrenze zu senken, wird ein Zeitplan mit 3 g p.o. alle 72 h wurden für diese Studie ausgewählt.