Kontrolowanie kolonizacji jelit za pomocą ß-laktamazy o rozszerzonym spektrum wytwarzającej Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Zakażenia krwi (BSI) bakteriami wielolekoopornymi (MDR), takimi jak Enterobacteriaceae wytwarzające betalaktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL-E), są związane ze znaczną chorobowością i śmiertelnością, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością. W ostatnich latach obserwuje się szybkie rozprzestrzenianie się ESBL-E na skalę światową. Chociaż pilnie potrzebne są wytyczne dotyczące skutecznej kontroli zakażeń i środków leczenia, wymagana podstawa dowodowa nie została jeszcze wygenerowana. Brakuje zwłaszcza danych z badań interwencyjnych.

Od października 2011 do grudnia 2012 w ramach Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) przeprowadzono wieloośrodkowe badanie kohortowe dotyczące kolonizacji i zakażenia ESBL-E u pacjentów hematologicznych/onkologicznych, które pozwoliło na szczegółowy opis epidemiologii ESBL-E w tym populacja pacjentów. Na podstawie tych wyników przeprowadzono obliczenia wielkości próby do tego badania.

Szybkie i racjonalne interwencje służby zdrowia mają ogromne znaczenie dla skutecznego zwalczania pojawiania się opornych i zjadliwych bakterii. W ostatnich latach obserwuje się rozprzestrzenianie ESBL-E na skalę światową.

W 2012 r. niemiecka KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) przy Instytucie Roberta Kocha w Berlinie opublikowała swoje nowe zalecenia dotyczące postępowania w przypadku kolonizacji i zakażenia bakteriami Gram-ujemnymi MDR, w tym ESBL-E. W warunkach wysokiego ryzyka, np. oddziałach hematologii/onkologii i oddziałach intensywnej terapii zaleca się izolację kontaktową wszystkich pacjentów skolonizowanych lub zakażonych ESBL-E. Chociaż zalecenia KRINKO nie są prawnie wiążące, wiele instytucji włącza je obecnie do swoich standardów opieki, biorąc pod uwagę niedawny wzrost częstości występowania ESBL-E. Rozwój ten stanowi znaczne obciążenie dla pacjentów i lekarzy prowadzących leczenie. Po pierwsze, dotychczasowe badania wykazały negatywny wpływ długotrwałej izolacji na częstość kontaktów pacjentów z pracownikami służby zdrowia, obniżenie samooceny oraz wzrost lęku i depresji. Po drugie, właściwa izolacja kontaktowa wymaga leczenie w jednym pokoju. Wiele szpitali nie jest jednak wyposażonych w wystarczającą liczbę sal jednoosobowych, aby pomieścić wszystkich pacjentów będących nosicielami bakterii MDR. Poza problemami związanymi z izolacją kontaktową, pacjenci z obniżoną odpornością, którzy są skolonizowani ESBL-E, są narażeni na zwiększone ryzyko kolejnych zakażeń krwi (BSI).

Podmioty świadczące usługi medyczne mają do czynienia z podobnymi problemami w przypadku opornego na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA). Jednak obecnie schematy eradykacji dają możliwość usunięcia MRSA ze skóry i błony śluzowej skolonizowanych pacjentów, tym samym w znacznym stopniu przerywając jego dalsze rozprzestrzenianie się. Skuteczne schematy eradykacji ESBL-E nie są jeszcze dostępne. Obecne badanie ma zatem na celu ocenę nowego podejścia do eradykacji ESBL-E. Aby uniknąć podawania schematu eradykacji pacjentom z niskim ryzykiem późniejszego BSI z ESBL-E, badana populacja zostanie ograniczona do pacjentów z obniżoną odpornością z grupy wysokiego ryzyka.

Wiadomo, że przewód pokarmowy człowieka jest skolonizowany przez setki różnych gatunków bakterii i innych drobnoustrojów. Na podstawie doświadczeń z terapią mikrobiomem kałowym w leczeniu nawracających zakażeń Clostridium difficile można postawić hipotezę, że mikrobiom jelitowy może wpływać na powodzenie lub niepowodzenie niniejszej interwencji badawczej. Dlatego w wybranych miejscach zostanie przeprowadzona analiza metagenomiczna mikrobiomu jelitowego w celu zbadania możliwych powiązań między pewnymi wzorcami mikrobiomu a pomyślną eliminacją ESBL-E.

Toczy się dyskusja na temat tego, czy schematy antybiotykoterapii stosowane w celu eradykacji i selektywnej dekontaminacji przewodu pokarmowego (SDD) mogą prowadzić do pojawienia się bakterii wielolekoopornych.11 Pojawienie się oporności podczas długotrwałego podawania SDD pacjentom OIOM było wcześniej zgłaszane.12 Jednak niedawno opublikowana metaanaliza, obejmująca 64 badania na oddziałach intensywnej terapii, z których 47 było randomizowanymi badaniami kontrolowanymi, a 35 zawierała dane dotyczące wykrywania oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, nie wykazała żadnego związku między stosowaniem SDD a rozwojem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe. 13 Nawet bez tych informacji ryzyko pojawienia się oporności należy ocenić jako bardzo niskie, biorąc pod uwagę fakt, że pacjenci otrzymają leczenie eradykacyjne tylko przez siedem dni. Niemniej jednak możliwe pojawienie się wielolekoopornych bakterii innych niż ESBL w jelicie zostanie ocenione podczas interwencji badawczej.

Jeśli chodzi o wybór schematu antybiotykoterapii z dużą szansą na skuteczną eradykację ESBL-E z jelita, wzięto pod uwagę dane z wcześniejszych badań. Większość wcześniejszych koncepcji badań opierała się na idei SDD.14-16 SDD ma na celu wyeliminowanie nieprawidłowych tlenowych bakterii Gram-ujemnych, przy jednoczesnym zachowaniu bakterii beztlenowych. W tej sytuacji można odrzucić problem zdarzeń niepożądanych spowodowanych działaniem ogólnoustrojowym zastosowanych antybiotyków. Jeśli jednak w celu eradykacji stosuje się tylko antybiotyki działające miejscowo, prawdopodobieństwo usunięcia kolonizacji gardła, skóry i pęcherza moczowego przez pacjentów jest mniejsze. Te miejsca na ciele mogą następnie służyć jako źródło ponownej kolonizacji jelit przez ESBL-E. Dlatego obecne badanie pilotażowe wykorzystuje kombinację niewchłanialnego antybiotyku podawanego dojelitowo i antybiotyku ogólnoustrojowego. Aby ułatwić wybór optymalnego antybiotyku niewchłanialnego, w 2012 roku w Szpitalu Uniwersyteckim w Kolonii przeprowadzono badanie wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe klinicznych izolatów ESBL-E pochodzących od pacjentów hematologicznych wysokiego ryzyka. Praktycznie nie można było wykryć oporności na kolistynę (dane nieopublikowane), tak więc kolistynę wybrano jako składnik niewchłanialny. Ponieważ poprzednie badania wykazały obiecujące wyniki dla kombinacji kolistyny ​​i gentamycyny, ta ostatnia została dodana do schematu eradykacji. Jeśli chodzi o wybór antybiotyku działającego ogólnoustrojowo, opublikowano obiecujące dane dotyczące skuteczności klinicznej fosfomycyny w zakażeniach ESBL-E oraz redukcji ESBL-E we florze jelitowej. Biorąc pod uwagę dodatkową wygodę dostępnej postaci doustnej – warunek wstępny, który nie jest spełniony dla większości innych aktywnych terapii ESBL-E – wybrano fosfomycynę do połączenia z doustną kolistyną i gentamycyną. W leczeniu infekcji dróg moczowych doustna fosfomycyna jest zwykle podawana w pojedynczej dawce 3 g. Jednak kilka badań oceniało leczenie powikłanych lub przewlekłych infekcji dróg moczowych za pomocą powtarzanych podań 3 g fosfomycyny.

Ponieważ pojedyncza dawka może nie wystarczyć do zmniejszenia obciążenia jelit ESBL-E poniżej granicy wykrywalności, schemat 3 g p.o. do tego badania wybrano co 72 godziny.