Controllo della colonizzazione intestinale con ß-lattamasi a spettro esteso che produce Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Le infezioni del flusso sanguigno (BSI) da batteri multifarmacoresistenti (MDR) come le Enterobacteriaceae produttrici di betalattamasi a spettro esteso (ESBL-E) sono associate a morbilità e mortalità significative, in particolare nei pazienti immunocompromessi. Negli ultimi anni è stata osservata una rapida diffusione di ESBL-E a livello globale. Sebbene siano urgentemente necessarie linee guida su efficaci misure di controllo e trattamento delle infezioni, la base di prove richiesta deve ancora essere generata. Mancano in particolare dati provenienti da studi interventistici.

Da ottobre 2011 a dicembre 2012, all'interno del Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) è stato condotto uno studio di coorte multicentrico sulla colonizzazione e infezione da ESBL-E in pazienti ematologici/oncologici che ha consentito una descrizione dettagliata dell'epidemiologia di ESBL-E in questo popolazione di pazienti. Sulla base di questi risultati, sono stati effettuati i calcoli della dimensione del campione per questo studio.

Interventi sanitari rapidi e razionali sono di grande importanza per contrastare efficacemente l'insorgenza di batteri resistenti e virulenti. Negli ultimi anni è stata osservata la diffusione di ESBL-E a livello globale.

Nel 2012, il KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) presso il Robert Koch Institute di Berlino, in Germania, ha pubblicato le nuove raccomandazioni sulla gestione della colonizzazione e dell'infezione da batteri Gram-negativi MDR, tra cui ESBL-E. In contesti ad alto rischio, ad es. reparti di ematologia/oncologia e unità di terapia intensiva, l'isolamento da contatto è raccomandato per tutti i pazienti che sono colonizzati o infetti da ESBL-E. Sebbene le raccomandazioni del KRINKO non siano legalmente vincolanti, molte istituzioni stanno ora integrando questi suggerimenti nei loro standard di cura, dato il recente aumento della prevalenza di ESBL-E. Questo sviluppo sta mettendo a dura prova pazienti e medici curanti. In primo luogo, studi precedenti hanno dimostrato l'impatto negativo dell'isolamento a lungo termine sulla frequenza dei contatti dei pazienti con gli operatori sanitari, una diminuzione dei punteggi per l'autostima e un aumento dei punteggi per ansia e depressione. trattamento in camera singola. Molti ospedali, tuttavia, non sono dotati di un numero sufficiente di camere singole per accogliere tutti i pazienti portatori di batteri MDR. Oltre ai problemi associati all'isolamento da contatto, i pazienti immunocompromessi che sono colonizzati da ESBL-E sono a maggior rischio di successive infezioni del flusso sanguigno (BSI).

Gli operatori sanitari sono soliti affrontare problemi simili quando si tratta di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA). Tuttavia, al giorno d'oggi, i regimi di eradicazione offrono la possibilità di rimuovere l'MRSA dalla pelle e dalla mucosa dei pazienti colonizzati, interrompendo così in misura considerevole la sua ulteriore diffusione. Per ESBL-E, non sono ancora disponibili regimi di eradicazione efficaci. Il presente studio mira quindi a valutare un nuovo approccio all'eradicazione di ESBL-E. Per evitare la somministrazione del regime di eradicazione ai pazienti a basso rischio di successiva BSI con ESBL-E, la popolazione dello studio sarà ristretta ai pazienti immunocompromessi ad alto rischio.

È noto che il tratto intestinale umano è colonizzato da centinaia di diverse specie batteriche e altri microbi. Sulla base dell'esperienza con la terapia del microbiota fecale nel trattamento delle infezioni ricorrenti da Clostridium difficile, si può ipotizzare che il microbioma intestinale possa influenzare il successo o il fallimento del presente intervento di studio. Pertanto, in siti selezionati, verrà eseguita un'analisi metagenomica del microbioma intestinale per esplorare possibili associazioni tra determinati modelli di microbioma e l'eradicazione riuscita di ESBL-E.

È in corso una discussione sulla possibilità che i regimi antibiotici utilizzati per l'eradicazione e la decontaminazione selettiva del tratto digerente (SDD) possano portare alla comparsa di batteri resistenti a più farmaci.11 L'insorgenza di resistenza durante la somministrazione a lungo termine di SDD a pazienti in terapia intensiva è stata precedentemente segnalata.12 Tuttavia, una meta-analisi recentemente pubblicata, comprendente 64 studi in terapia intensiva, di cui 47 erano studi controllati randomizzati e 35 includevano dati per il rilevamento della resistenza antimicrobica, non è stato possibile rilevare alcuna relazione tra l'uso di SDD e lo sviluppo della resistenza antimicrobica. 13 Anche senza queste informazioni, il rischio di insorgenza di resistenza dovrebbe essere classificato come molto basso, considerando che i pazienti riceveranno un trattamento di eradicazione per la durata di soli sette giorni. Tuttavia, durante l'intervento di studio sarà valutata la possibile comparsa di batteri multifarmacoresistenti non ESBL nell'intestino.

Per quanto riguarda la scelta di un regime antibiotico con un'alta probabilità di eradicare efficacemente l'ESBL-E dall'intestino, sono stati presi in considerazione i dati di studi precedenti. La maggior parte dei concetti di studio precedenti erano basati sull'idea di SDD.14-16 SDD mira a sradicare i batteri aerobi gram-negativi anormali, preservando i batteri anaerobi. In questo contesto, il problema degli eventi avversi causati dagli effetti sistemici degli antibiotici utilizzati può essere scartato. Tuttavia, se vengono utilizzati solo antibiotici localmente attivi per ottenere l'eradicazione, i pazienti hanno meno probabilità di eliminare la concomitante colonizzazione da ESBL-E della gola, della pelle e della vescica urinaria. Questi siti del corpo possono quindi servire come fonte di ricolonizzazione intestinale con ESBL-E. Pertanto, l'attuale studio pilota utilizza una combinazione di un antibiotico somministrato per via enterale non assorbibile e un antibiotico sistemico. Per facilitare la scelta di un antibiotico non assorbibile ottimale, nel 2012 presso l'ospedale universitario di Colonia è stato effettuato un test di sensibilità antimicrobica di isolati clinici di ESBL-E da pazienti ad alto rischio ematologico. Praticamente non è stata rilevata alcuna resistenza alla colistina (dati non pubblicati), tanto che la colistina è stata scelta come componente non assorbibile. Poiché studi precedenti hanno mostrato risultati promettenti per una combinazione di colistina e gentamicina, quest'ultima è stata aggiunta al regime di eradicazione. Per quanto riguarda la scelta di un antibiotico sistemicamente attivo, sono stati pubblicati dati promettenti sull'efficacia clinica della fosfomicina nelle infezioni da ESBL-E e nella riduzione di ESBL-E nella flora intestinale. Data la comodità aggiuntiva di una formulazione orale disponibile - un prerequisito non dato per la maggior parte degli altri trattamenti attivi ESBL-E - la fosfomicina è stata scelta per la combinazione con colistina orale e gentamicina. Per il trattamento delle infezioni del tratto urinario, la fosfomicina orale viene solitamente somministrata in dose singola di 3 g. Tuttavia, diversi studi hanno valutato il trattamento delle infezioni complicate o croniche del tratto urinario con somministrazioni ripetute di 3 g di fosfomicina.

Poiché una singola dose potrebbe non essere sufficiente a ridurre il carico intestinale di ESBL-E al di sotto del limite di rilevazione, una schedula di 3 g p.o. ogni 72 ore è stato scelto per questo studio.