Controlando a colonização intestinal com espectro estendido de ß-lactamase produtora de Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Infecções da corrente sanguínea (BSI) com bactérias multirresistentes (MDR), como Enterobacteriaceae produtoras de betalactamase de espectro estendido (ESBL-E), estão associadas a morbidade e mortalidade significativas, particularmente em pacientes imunocomprometidos. Nos últimos anos, observou-se uma rápida disseminação da ESBL-E em nível global. Embora sejam urgentemente necessárias diretrizes sobre medidas eficazes de controle e tratamento de infecções, a base de evidências necessária ainda não foi gerada. Em particular, faltam dados de ensaios intervencionistas.

De outubro de 2011 a dezembro de 2012, um estudo de coorte multicêntrico sobre colonização e infecção por ESBL-E em pacientes hematológicos/oncológicos foi realizado no Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) e permitiu uma descrição detalhada da epidemiologia da ESBL-E neste população de pacientes. Com base nesses resultados, foram realizados os cálculos do tamanho da amostra para este estudo.

Intervenções de saúde rápidas e racionais são de grande importância para combater eficientemente o surgimento de bactérias resistentes e virulentas. Nos últimos anos, observou-se a disseminação da ESBL-E em nível global.

Em 2012, o KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) do Instituto Robert Koch em Berlim, Alemanha, publicou suas novas recomendações sobre o manejo da colonização e infecção com bactérias MDR Gram-negativas, incluindo ESBL-E. Em ambientes de alto risco, por ex. enfermarias de hematologia/oncologia e unidades de terapia intensiva, o isolamento de contato é recomendado para todos os pacientes colonizados ou infectados com ESBL-E. Embora as recomendações do KRINKO não sejam juridicamente vinculativas, muitas instituições agora estão integrando essas sugestões em seus padrões de atendimento, dado o recente aumento na prevalência de ESBL-E. Este desenvolvimento está colocando uma pressão considerável sobre os pacientes e médicos assistentes. Em primeiro lugar, estudos anteriores demonstraram o impacto negativo do isolamento de longo prazo na frequência de contatos dos pacientes com profissionais de saúde, uma diminuição nos escores de auto-estima e um aumento nos escores de ansiedade e depressão. Em segundo lugar, o isolamento de contato adequado requer tratamento em quarto individual. Muitos hospitais, no entanto, não estão equipados com um número suficiente de quartos individuais para acomodar todos os pacientes portadores de bactérias MDR. Além dos problemas associados ao isolamento de contato, os pacientes imunocomprometidos colonizados com ESBL-E correm um risco aumentado de infecções subsequentes da corrente sanguínea (BSI).

Os prestadores de cuidados médicos estão acostumados a enfrentar problemas semelhantes ao lidar com Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA). No entanto, hoje em dia, os regimes de erradicação oferecem a possibilidade de remover MRSA da pele e mucosa de pacientes colonizados, interrompendo assim a sua propagação em uma extensão considerável. Para ESBL-E, regimes de erradicação eficazes ainda não estão disponíveis. O presente estudo, portanto, visa avaliar uma nova abordagem para a erradicação da ESBL-E. Para evitar a administração do regime de erradicação a pacientes com baixo risco de BSI subsequente com ESBL-E, a população do estudo será restrita a pacientes imunocomprometidos de alto risco.

O trato intestinal humano é conhecido por ser colonizado por centenas de diferentes espécies bacterianas e outros micróbios. Com base na experiência com a terapia da microbiota fecal no tratamento de infecções recorrentes por Clostridium difficile, pode-se supor que o microbioma intestinal pode influenciar o sucesso ou o fracasso da presente intervenção do estudo. Assim, em locais selecionados, uma análise metagenômica do microbioma intestinal será realizada para explorar possíveis associações entre certos padrões do microbioma e a erradicação bem-sucedida da ESBL-E.

Há uma discussão em andamento sobre se os regimes de antibióticos usados ​​para erradicação e descontaminação seletiva do trato digestivo (SDD) podem levar ao surgimento de bactérias multirresistentes.11 O surgimento de resistência sob administração de longo prazo de SDD para pacientes de UTI foi relatado anteriormente.12 No entanto, uma meta-análise publicada recentemente, incluindo 64 estudos em UTIs, dos quais 47 eram ensaios clínicos randomizados e 35 incluíam dados para detecção de resistência antimicrobiana, não foi possível detectar relação entre o uso de SDD e o desenvolvimento de resistência antimicrobiana. 13 Mesmo sem essa informação, o risco de surgimento de resistência deve ser classificado como muito baixo, considerando que os pacientes receberão tratamento de erradicação por apenas sete dias. No entanto, o possível surgimento de bactérias multirresistentes não ESBL no intestino será avaliado durante a intervenção do estudo.

No que diz respeito à escolha de um regime de antibióticos com grande chance de erradicar efetivamente a ESBL-E do intestino, os dados de estudos anteriores foram levados em consideração. A maioria dos conceitos de estudos anteriores baseava-se na ideia de SDD.14-16 O SDD visa erradicar bactérias gram-negativas aeróbicas anormais, preservando bactérias anaeróbias. Nesse cenário, pode-se descartar o problema dos eventos adversos causados ​​pelos efeitos sistêmicos dos antibióticos utilizados. No entanto, se apenas antibióticos ativos localmente forem usados ​​para alcançar a erradicação, os pacientes têm menos probabilidade de eliminar a colonização ESBL-E concomitante da garganta, pele e bexiga urinária. Esses locais do corpo podem então servir como fonte de recolonização intestinal com ESBL-E. Portanto, o estudo piloto atual usa uma combinação de um antibiótico não absorvível administrado por via enteral e um antibiótico sistêmico. Para facilitar a escolha de um antibiótico não absorvível ideal, testes de sensibilidade antimicrobiana de isolados clínicos de ESBL-E de pacientes de alto risco hematológico foram realizados no University Hospital Cologne em 2012. Praticamente nenhuma resistência à colistina pôde ser detectada (dados não publicados), de modo que a colistina foi escolhida como o componente não absorvível. Como estudos anteriores mostraram resultados promissores para uma combinação de colistina e gentamicina, esta última foi adicionada ao regime de erradicação. No que diz respeito à escolha de um antibiótico sistemicamente ativo, foram publicados dados promissores sobre a eficácia clínica da fosfomicina em infecções por ESBL-E e na redução de ESBL-E na flora intestinal. Dada a conveniência adicional de uma formulação oral disponível - um pré-requisito não fornecido para a maioria dos outros tratamentos ativos ESBL-E - a fosfomicina foi escolhida para combinação com colistina oral e gentamicina. Para o tratamento de infecções do trato urinário, a fosfomicina oral é geralmente administrada em dose única de 3g. No entanto, vários estudos avaliaram o tratamento de infecções complicadas ou crônicas do trato urinário com administrações repetidas de 3g de fosfomicina.

Uma vez que uma única dose pode não ser suficiente para reduzir a carga intestinal de ESBL-E abaixo do limite de detecção, um esquema de 3g p.o. cada 72h foi escolhido para este estudo.