Kontroll av tarmkolonisering med utökat spektrum ß-laktamasproducerande Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Blodströmsinfektioner (BSI) med multi-drug resistenta (MDR) bakterier såsom utökat spektrum betalaktamas-producerande Enterobacteriaceae (ESBL-E) är associerade med betydande sjuklighet och mortalitet, särskilt hos den immunförsvagade patienten. Under senare år har snabb spridning av ESBL-E på global nivå observerats. Även om riktlinjer för effektiv infektionskontroll och behandlingsåtgärder är brådskande, är den nödvändiga grunden för bevis ännu inte genererad. Särskilt data från interventionella prövningar saknas.

Från oktober 2011 till december 2012 har en multicenter kohortstudie om ESBL-E kolonisering och infektion hos hematologiska/onkologiska patienter genomförts inom Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) och möjliggjort en detaljerad beskrivning av ESBL-Es epidemiologi i denna patientpopulationen. Baserat på dessa resultat har urvalsstorleksberäkningarna för denna studie genomförts.

Snabba och rationella sjukvårdsinsatser är av stor betydelse för att effektivt bekämpa uppkomsten av resistenta och virulenta bakterier. Under senare år har spridning av ESBL-E på global nivå observerats.

2012 publicerade KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) vid Robert Koch-institutet i Berlin, tyska, sina nya rekommendationer om hantering av kolonisering och infektion med gramnegativa MDR-bakterier, inklusive ESBL-E. I högriskinställningar, t.ex. hematologiska/onkologiska avdelningar och intensivvårdsavdelningar, kontaktisolering rekommenderas för alla patienter som är koloniserade eller infekterade med ESBL-E. Även om rekommendationer från KRINKO inte är juridiskt bindande, integrerar många institutioner nu dessa förslag i sina vårdstandarder, med tanke på den senaste tidens ökning av förekomsten av ESBL-E. Denna utveckling sätter en avsevärd belastning på patienter och behandlande läkare. För det första har tidigare studier visat den negativa effekten av långvarig isolering på patienternas frekvens av kontakter med vårdpersonal, en minskning av poängen för självkänsla och en ökning av poängen för ångest och depression. För det andra kräver korrekt kontaktisolering behandling i enkelrum. Många sjukhus är dock inte utrustade med tillräckligt antal enkelrum för att kunna ta emot alla patienter som bär på MDR-bakterier. Förutom problem i samband med kontaktisolering löper immunförsvagade patienter som koloniserats med ESBL-E en ökad risk för efterföljande blodomloppsinfektioner (BSI).

Vårdgivare är vana att ställas inför liknande problem när de hanterar meticillinresistenta Staphylococcus aureus (MRSA). Men nuförtiden erbjuder eradikeringsregimer möjligheten att avlägsna MRSA från huden och slemhinnan hos koloniserade patienter, och därmed avbryta dess vidare spridning i betydande utsträckning. För ESBL-E finns ännu inte effektiva utrotningsregimer tillgängliga. Den aktuella studien syftar därför till att utvärdera en ny metod för utrotning av ESBL-E. För att undvika administrering av eradikeringsregimen till patienter med låg risk för efterföljande BSI med ESBL-E, kommer studiepopulationen att begränsas till immunsupprimerade högriskpatienter.

Den mänskliga tarmkanalen är känd för att vara koloniserad av hundratals olika bakteriearter och andra mikrober. Baserat på erfarenheten av fekal mikrobiotaterapi vid behandling av återkommande Clostridium difficile-infektioner, kan det antas att den intestinala mikrobiomet kan påverka framgången eller misslyckandet av den aktuella studieinterventionen. På utvalda platser kommer således en metagenomisk analys av tarmmikrobiomet att utföras för att utforska möjliga samband mellan vissa mikrobiommönster och framgångsrik utrotning av ESBL-E.

Det pågår en diskussion om huruvida antibiotikakurer som används för utrotning och selektiv dekontaminering av matsmältningskanalen (SDD) kan leda till uppkomsten av multiresistenta bakterier.11 Uppkomst av resistens under långvarig administrering av SDD till ICU-patienter har tidigare rapporterats.12 En nyligen publicerad metaanalys, inklusive 64 studier på intensivvårdsavdelningar, varav 47 var randomiserade kontrollerade studier och 35 inkluderade data för upptäckt av antimikrobiell resistens, kunde dock inget samband mellan användningen av SDD och utvecklingen av antimikrobiell resistens detekteras. 13 Även utan denna information bör risken för uppkomst av resistens klassificeras som mycket låg, med tanke på att patienter kommer att få eradikeringsbehandling under endast sju dagar. Icke desto mindre kommer den möjliga uppkomsten av icke-ESBL multi-läkemedelsresistenta bakterier i tarmen att bedömas under studieinterventionen.

När det gäller valet av en antibiotikakur med stor chans att effektivt utrota ESBL-E från tarmen har data från tidigare studier beaktats. De flesta tidigare studiekoncept var baserade på idén om SDD.14-16 SDD syftar till att utrota onormala aeroba gramnegativa bakterier, samtidigt som anaeroba bakterier bevaras. I den här inställningen kan problemet med biverkningar orsakade av systemiska effekter av de använda antibiotika kasseras. Men om endast lokalt aktiva antibiotika används för att uppnå utrotning, är det mindre sannolikt att patienter klarar av samtidig ESBL-E-kolonisering av hals, hud och urinblåsa. Dessa kroppsställen kan sedan fungera som en källa till tarmrekolonisering med ESBL-E. Därför använder den nuvarande pilotstudien en kombination av ett icke-absorberbart enteralt administrerat antibiotikum och ett systemiskt antibiotikum. För att underlätta valet av ett optimalt icke-absorberbart antibiotikum, genomfördes antimikrobiell känslighetstestning av kliniska isolat av ESBL-E från hematologiska högriskpatienter vid universitetssjukhuset i Köln 2012. Praktiskt taget ingen resistens mot kolistin kunde detekteras (data ej publicerade), så att kolistin valdes som den icke-absorberbara komponenten. Eftersom tidigare studier har visat lovande resultat för en kombination av kolistin och gentamicin, lades det senare till utrotningsregimen. Beträffande valet av ett systemiskt aktivt antibiotikum har lovande data om fosfomycins kliniska effekt vid ESBL-E-infektioner och vid minskning av ESBL-E i tarmfloran publicerats. Med tanke på den extra bekvämligheten med en tillgänglig oral formulering - en förutsättning som inte ges för de flesta andra ESBL-E aktiva behandlingar - valdes fosfomycin för kombination med oralt kolistin och gentamicin. För behandling av urinvägsinfektioner ges oralt fosfomycin vanligtvis som en engångsdos på 3 g. Flera studier har dock utvärderat behandling av komplicerade eller kroniska urinvägsinfektioner med upprepade administreringar av 3g fosfomycin.

Eftersom en engångsdos kanske inte räcker för att minska ESBL-E-belastningen i tarmen under detektionsgränsen, bör ett schema på 3g p.o. var 72:e timme valdes för denna studie.