Control de la colonización intestinal con enterobacterias productoras de ß-lactamasa de espectro extendido ESBL-E (CLEAR)

Las infecciones del torrente sanguíneo (BSI) con bacterias resistentes a múltiples fármacos (MDR), como las enterobacterias productoras de betalactamasas de espectro extendido (ESBL-E), se asocian con una morbilidad y mortalidad significativas, particularmente en el paciente inmunocomprometido. En los últimos años, se ha observado una rápida propagación de ESBL-E a nivel mundial. Si bien se necesitan con urgencia lineamientos sobre medidas efectivas de control y tratamiento de infecciones, aún no se ha generado la base de evidencia requerida. En particular, faltan datos de ensayos de intervención.

Desde octubre de 2011 hasta diciembre de 2012, se llevó a cabo un estudio de cohortes multicéntrico sobre la colonización e infección de ESBL-E en pacientes de hematología/oncología dentro del Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) y permitió una descripción detallada de la epidemiología de ESBL-E en este poblacion de pacientes. Con base en estos resultados, se llevaron a cabo los cálculos del tamaño de la muestra para este estudio.

Las intervenciones sanitarias rápidas y racionales son de gran importancia para combatir eficazmente la aparición de bacterias resistentes y virulentas. En los últimos años se ha observado la propagación de ESBL-E a nivel mundial.

En 2012, la KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) del Instituto Robert Koch de Berlín, Alemania, publicó sus nuevas recomendaciones sobre el manejo de la colonización y la infección con bacterias MDR gramnegativas, incluida la ESBL-E. En entornos de alto riesgo, p. salas de hematología/oncología y unidades de cuidados intensivos, se recomienda el aislamiento de contacto para todos los pacientes que están colonizados o infectados con ESBL-E. Si bien las recomendaciones de KRINKO no son legalmente vinculantes, muchas instituciones ahora están integrando estas sugerencias en sus estándares de atención, dado el reciente aumento en la prevalencia de ESBL-E. Este desarrollo está ejerciendo una presión considerable sobre los pacientes y los médicos tratantes. En primer lugar, estudios previos han demostrado el impacto negativo del aislamiento a largo plazo en la frecuencia de contactos de los pacientes con los trabajadores de la salud, una disminución en las puntuaciones de autoestima y un aumento en las puntuaciones de ansiedad y depresión. En segundo lugar, el aislamiento adecuado del contacto requiere tratamiento en una habitación individual. Sin embargo, muchos hospitales no están equipados con un número suficiente de habitaciones individuales para acomodar a todos los pacientes portadores de bacterias multirresistentes. Aparte de los problemas asociados con el aislamiento de contactos, los pacientes inmunocomprometidos que están colonizados con ESBL-E tienen un mayor riesgo de infecciones del torrente sanguíneo (BSI) posteriores.

Los proveedores de atención médica están acostumbrados a enfrentar problemas similares cuando se trata de Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA). Sin embargo, hoy en día, los regímenes de erradicación ofrecen la posibilidad de eliminar el MRSA de la piel y las mucosas de los pacientes colonizados, interrumpiendo así en gran medida su posterior propagación. Para ESBL-E, aún no se dispone de regímenes de erradicación efectivos. Por lo tanto, el estudio actual tiene como objetivo evaluar un nuevo enfoque para la erradicación de ESBL-E. Para evitar la administración del régimen de erradicación a pacientes con bajo riesgo de BSI posterior con ESBL-E, la población del estudio se limitará a pacientes inmunocomprometidos de alto riesgo.

Se sabe que el tracto intestinal humano está colonizado por cientos de especies bacterianas diferentes y otros microbios. Sobre la base de la experiencia con la terapia con microbiota fecal en el tratamiento de infecciones recurrentes por Clostridium difficile, se puede plantear la hipótesis de que el microbioma intestinal puede influir en el éxito o el fracaso de la intervención del presente estudio. Por lo tanto, en sitios seleccionados, se realizará un análisis metagenómico del microbioma intestinal para explorar posibles asociaciones entre ciertos patrones de microbioma y la erradicación exitosa de ESBL-E.

Existe un debate en curso sobre si los regímenes de antibióticos utilizados para la erradicación y la descontaminación selectiva del tracto digestivo (SDD) podrían conducir a la aparición de bacterias resistentes a múltiples fármacos.11 La aparición de resistencia bajo la administración a largo plazo de SDD a pacientes de la UCI se ha informado previamente.12 Sin embargo, un metaanálisis publicado recientemente, que incluye 64 estudios en UCI, de los cuales 47 fueron ensayos controlados aleatorios y 35 incluyeron datos para la detección de resistencia a los antimicrobianos, no se pudo detectar una relación entre el uso de SDD y el desarrollo de resistencia a los antimicrobianos. 13 Incluso sin esta información, el riesgo de aparición de resistencia debe clasificarse como muy bajo, teniendo en cuenta que los pacientes recibirán tratamiento de erradicación durante solo siete días. No obstante, durante la intervención del estudio se evaluará la posible aparición de bacterias multirresistentes no BLEE en el intestino.

En cuanto a la elección de un régimen de antibióticos con una alta probabilidad de erradicar eficazmente la ESBL-E del intestino, se han tenido en cuenta los datos de estudios previos. La mayoría de los conceptos de estudios anteriores se basaron en la idea de SDD.14-16 SDD tiene como objetivo erradicar las bacterias aerobias gramnegativas anormales, al tiempo que preserva las bacterias anaerobias. En este escenario, el problema de los eventos adversos causados ​​por los efectos sistémicos de los antibióticos utilizados puede descartarse. Sin embargo, si solo se usan antibióticos localmente activos para lograr la erradicación, es menos probable que los pacientes eliminen la colonización simultánea por ESBL-E de la garganta, la piel y la vejiga urinaria. Estos sitios del cuerpo pueden entonces servir como fuente de recolonización intestinal con ESBL-E. Por lo tanto, el estudio piloto actual utiliza una combinación de un antibiótico administrado por vía enteral no absorbible y un antibiótico sistémico. Para facilitar la elección de un antibiótico no absorbible óptimo, en 2012 se llevaron a cabo en el Hospital Universitario de Colonia pruebas de susceptibilidad antimicrobiana de aislados clínicos de ESBL-E de pacientes de alto riesgo hematológico. Prácticamente no se pudo detectar resistencia a la colistina (datos no publicados), por lo que se eligió la colistina como componente no absorbible. Como estudios previos han mostrado resultados prometedores para una combinación de colistina y gentamicina, esta última se agregó al régimen de erradicación. En cuanto a la elección de un antibiótico sistémicamente activo, se han publicado datos prometedores sobre la eficacia clínica de fosfomicina en infecciones por E-BLEE y en la reducción de E-ESBL en la flora intestinal. Dada la conveniencia adicional de una formulación oral disponible, un requisito previo que no se da para la mayoría de los otros tratamientos activos ESBL-E, se eligió fosfomicina para combinarla con colistina oral y gentamicina. Para el tratamiento de las infecciones del tracto urinario, la fosfomicina oral suele administrarse en una dosis única de 3 g. Sin embargo, varios estudios han evaluado el tratamiento de infecciones urinarias complicadas o crónicas con administraciones repetitivas de 3g de fosfomicina.

Dado que una sola dosis puede no ser suficiente para reducir la carga intestinal de ESBL-E por debajo del límite de detección, se recomienda un programa de 3 g p.o. cada 72h fue elegido para este estudio.