Kontrollere intestinal kolonisering med utvidet spektrum ß-laktamase-produserende Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Blodstrømsinfeksjoner (BSI) med multi-drug resistente (MDR) bakterier som utvidet-spektrum betalaktamase-produserende Enterobacteriaceae (ESBL-E) er assosiert med betydelig sykelighet og dødelighet, spesielt hos den immunkompromitterte pasienten. De siste årene har det vært observert rask spredning av ESBL-E på globalt nivå. Selv om retningslinjer for effektiv infeksjonskontroll og behandlingstiltak er påtrengende, er det nødvendige bevisgrunnlaget ennå ikke generert. Spesielt mangler data fra intervensjonsforsøk.

Fra oktober 2011 til desember 2012 har en multisenter kohortstudie på ESBL-E kolonisering og infeksjon hos hematologiske/onkologiske pasienter blitt utført innenfor Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) og åpnet for en detaljert beskrivelse av epidemiologien til ESBL-E i denne pasientpopulasjon. Basert på disse resultatene ble prøvestørrelsesberegningene for denne studien utført.

Raske og rasjonelle helseintervensjoner er av stor betydning for å effektivt bekjempe fremveksten av resistente og virulente bakterier. De siste årene er det observert spredning av ESBL-E på globalt nivå.

I 2012 publiserte KRINKO (Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention) ved Robert Koch Institute i Berlin, tysk, sine nye anbefalinger om håndtering av kolonisering og infeksjon med Gram-negative MDR-bakterier, inkludert ESBL-E. I høyrisikoinnstillinger, f.eks. hematologiske/onkologiske avdelinger og intensivavdelinger anbefales kontaktisolasjon for alle pasienter som er kolonisert eller smittet med ESBL-E. Selv om anbefalinger fra KRINKO ikke er juridisk bindende, integrerer mange institusjoner nå disse forslagene i sine omsorgsstandarder, gitt den nylige økningen i forekomsten av ESBL-E. Denne utviklingen legger en betydelig belastning på pasienter og behandlende leger. For det første har tidligere studier vist den negative effekten av langvarig isolasjon på pasientenes hyppighet av kontakter med helsepersonell, en reduksjon i skårer for selvtillit og en økning i skårer for angst og depresjon. For det andre krever riktig kontaktisolasjon. behandling i enkeltrom. Mange sykehus er imidlertid ikke utstyrt med tilstrekkelig antall enkeltrom for å imøtekomme alle pasienter som bærer MDR-bakterier. Bortsett fra problemer forbundet med kontaktisolasjon, har immunkompromitterte pasienter som er kolonisert med ESBL-E økt risiko for påfølgende blodbaneinfeksjoner (BSI).

Medisinske omsorgsleverandører er vant til å bli møtt med lignende problemer når de har å gjøre med meticillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Imidlertid gir utryddelsesregimer i dag muligheten til å fjerne MRSA fra huden og slimhinnen til koloniserte pasienter, og dermed avbryte den videre spredningen i betydelig grad. For ESBL-E er effektive utryddelsesregimer ennå ikke tilgjengelige. Den nåværende studien tar derfor sikte på å vurdere en ny tilnærming til utryddelse av ESBL-E. For å unngå administrering av eradikeringsregimet til pasienter med lav risiko for påfølgende BSI med ESBL-E, vil studiepopulasjonen være begrenset til immunkompromitterte høyrisikopasienter.

Den menneskelige tarmkanalen er kjent for å bli kolonisert av hundrevis av forskjellige bakteriearter og andre mikrober. Basert på erfaring med fekal mikrobiotaterapi i behandlingen av tilbakevendende Clostridium difficile-infeksjoner, kan det antas at tarmmikrobiomet kan påvirke suksessen eller fiaskoen til denne studieintervensjonen. På utvalgte steder vil en metagenomisk analyse av tarmmikrobiomet bli utført for å utforske mulige assosiasjoner mellom visse mikrobiommønstre og vellykket utryddelse av ESBL-E.

Det er en pågående diskusjon om hvorvidt antibiotikakurer som brukes til utryddelse og selektiv fordøyelseskanaldekontaminering (SDD) kan føre til fremveksten av multiresistente bakterier.11 Fremvekst av resistens under langvarig administrering av SDD til ICU-pasienter er tidligere rapportert.12 En nylig publisert metaanalyse, inkludert 64 studier på intensivavdelinger, hvorav 47 var randomiserte kontrollerte studier og 35 inkluderte data for påvisning av antimikrobiell resistens, kunne imidlertid ikke påvise noen sammenheng mellom bruk av SDD og utvikling av antimikrobiell resistens. 1. 3 Selv uten denne informasjonen, bør risikoen for utvikling av resistens klassifiseres som svært lav, tatt i betraktning at pasienter vil få eradikasjonsbehandling i en varighet på kun syv dager. Likevel vil den mulige fremveksten av ikke-ESBL multi-resistente bakterier i tarmen bli vurdert under studieintervensjonen.

Når det gjelder valg av antibiotikakur med stor sjanse for å effektivt utrydde ESBL-E fra tarmen, er data fra tidligere studier tatt i betraktning. De fleste tidligere studiekonsepter var basert på ideen om SDD.14-16. SDD har som mål å utrydde unormale aerobe gramnegative bakterier, samtidig som anaerobe bakterier bevares. I denne innstillingen kan problemet med uønskede hendelser forårsaket av systemiske effekter av antibiotika som brukes, forkastes. Imidlertid, hvis bare lokalt aktive antibiotika brukes for å oppnå utryddelse, er det mindre sannsynlig at pasienter klarer samtidig ESBL-E-kolonisering av hals, hud og urinblæren. Disse kroppsstedene kan da tjene som en kilde til intestinal re-kolonisering med ESBL-E. Derfor bruker den nåværende pilotstudien en kombinasjon av et ikke-absorberbart enteralt administrert antibiotikum og et systemisk antibiotikum. For å lette valget av et optimalt ikke-absorberbart antibiotikum, ble antimikrobiell følsomhetstesting av kliniske isolater av ESBL-E fra hematologiske høyrisikopasienter utført ved Universitetssykehuset Köln i 2012. Praktisk talt ingen resistens mot colistin kunne påvises (data ikke publisert), slik at colistin ble valgt som den ikke-absorberbare komponenten. Siden tidligere studier har vist lovende resultater for en kombinasjon av kolistin og gentamicin, ble sistnevnte lagt til utryddelsesregimet. Når det gjelder valg av et systemisk aktivt antibiotikum, er det publisert lovende data om den kliniske effekten av fosfomycin ved ESBL-E-infeksjoner og ved reduksjon av ESBL-E i tarmfloraen. Gitt den ekstra bekvemmeligheten av en tilgjengelig oral formulering - en forutsetning som ikke er gitt for de fleste andre ESBL-E aktive behandlinger - ble fosfomycin valgt for kombinasjon med oral colistin og gentamicin. For behandling av urinveisinfeksjoner administreres oral fosfomycin vanligvis som en enkeltdose på 3g. Imidlertid har flere studier vurdert behandling av kompliserte eller kroniske urinveisinfeksjoner med gjentatte administrasjoner av 3g fosfomycin.

Siden en enkelt dose kanskje ikke er tilstrekkelig for å redusere ESBL-E-belastningen i tarmen under deteksjonsgrensen, bør en tidsplan på 3g p.o. hver 72. time ble valgt for denne studien.