Контроль кишечной колонизации с помощью бета-лактамаз расширенного спектра, продуцирующих Enterobacteriaceae ESBL-E (CLEAR)

Инфекции кровотока (BSI) бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (MDR), такими как Enterobacteriaceae, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL-E), связаны со значительной заболеваемостью и смертностью, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом. В последние годы наблюдается быстрое распространение ESBL-E на глобальном уровне. В то время как руководства по эффективному инфекционному контролю и лечебным мерам срочно необходимы, необходимая база фактических данных еще не создана. В частности, отсутствуют данные интервенционных исследований.

С октября 2011 г. по декабрь 2012 г. в рамках Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) проводилось многоцентровое когортное исследование колонизации БЛРС-Э и инфекции у гематологических/онкологических пациентов, которое позволило подробно описать эпидемиологию БЛРС-Э в данном исследовании. популяция пациентов. На основании этих результатов были проведены расчеты размера выборки для данного исследования.

Быстрые и рациональные медицинские вмешательства имеют большое значение для эффективной борьбы с появлением резистентных и вирулентных бактерий. В последние годы наблюдается распространение ESBL-E на глобальном уровне.

В 2012 г. KRINKO (Комиссия по гигиене и профилактике инфекций) Института Роберта Коха в Берлине, Германия, опубликовала свои новые рекомендации по лечению колонизации и инфицирования грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, включая ESBL-E. В условиях высокого риска, т.е. гематологических/онкологических отделениях и отделениях интенсивной терапии контактная изоляция рекомендуется для всех пациентов с колонизацией или инфекцией ESBL-E. Хотя рекомендации KRINKO не имеют обязательной юридической силы, многие учреждения в настоящее время включают эти предложения в свои стандарты лечения, учитывая недавний рост распространенности ESBL-E. Это развитие создает значительную нагрузку на пациентов и лечащих врачей. Во-первых, предыдущие исследования продемонстрировали негативное влияние длительной изоляции на частоту контактов пациентов с медицинскими работниками, снижение показателей самооценки и повышение показателей тревоги и депрессии. Во-вторых, надлежащая контактная изоляция требует лечение в одной палате. Однако во многих больницах нет достаточного количества одноместных палат для размещения всех пациентов с бактериями МЛУ. Помимо проблем, связанных с контактной изоляцией, пациенты с ослабленным иммунитетом, колонизированные ESBL-E, подвергаются повышенному риску последующих инфекций кровотока (BSI).

Медицинские работники привыкли сталкиваться с подобными проблемами при работе с устойчивым к метициллину золотистым стафилококком (MRSA). Однако в настоящее время схемы эрадикации дают возможность удалить MRSA с кожи и слизистых оболочек колонизированных пациентов, тем самым в значительной степени прервав его дальнейшее распространение. Для ESBL-E эффективных схем эрадикации пока нет. Таким образом, настоящее исследование направлено на оценку нового подхода к эрадикации БЛРС-Э. Чтобы избежать применения режима эрадикации у пациентов с низким риском последующего ИКТ с ESBL-E, популяция исследования будет ограничена пациентами с ослабленным иммунитетом из группы высокого риска.

Известно, что кишечный тракт человека колонизирован сотнями различных видов бактерий и других микробов. Основываясь на опыте терапии фекальной микробиотой при лечении рецидивирующих инфекций Clostridium difficile, можно предположить, что кишечный микробиом может влиять на успех или неудачу настоящего исследовательского вмешательства. Таким образом, в выбранных местах будет проведен метагеномный анализ кишечного микробиома для изучения возможных ассоциаций между определенными паттернами микробиома и успешной эрадикацией БЛРС-Е.

Продолжается дискуссия о том, могут ли схемы антибиотикотерапии, используемые для эрадикации и селективной деконтаминации желудочно-кишечного тракта (СДД), привести к появлению бактерий с множественной лекарственной устойчивостью.11 Ранее сообщалось о появлении резистентности при длительном введении SDD пациентам ОИТ.12 Однако в недавно опубликованном метаанализе, включавшем 64 исследования в отделениях интенсивной терапии, из которых 47 были рандомизированными контролируемыми испытаниями и 35 включали данные по выявлению устойчивости к противомикробным препаратам, никакой связи между применением SDD и развитием устойчивости к противомикробным препаратам обнаружить не удалось. 13 Даже без этой информации риск возникновения резистентности следует классифицировать как очень низкий, учитывая, что пациенты будут получать эрадикационное лечение в течение всего семи дней. Тем не менее, возможное появление в кишечнике бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, не являющихся БЛРС, будет оцениваться в ходе исследовательского вмешательства.

Что касается выбора схемы антибиотикотерапии с высокой вероятностью эффективной эрадикации ESBL-E из кишечника, были приняты во внимание данные предыдущих исследований. Большинство предыдущих концепций исследований были основаны на идее SDD.14-16 SDD направлен на уничтожение аномальных аэробных грамотрицательных бактерий при сохранении анаэробных бактерий. В этих условиях можно отбросить проблему нежелательных явлений, вызванных системным действием применяемых антибиотиков. Однако, если для достижения эрадикации используются только местные активные антибиотики, у пациентов с меньшей вероятностью исчезнет одновременная колонизация ESBL-E в горле, коже и мочевом пузыре. Эти участки тела могут затем служить источником повторной колонизации кишечника ESBL-E. Таким образом, в текущем пилотном исследовании используется комбинация невсасывающегося антибиотика для энтерального введения и системного антибиотика. Чтобы облегчить выбор оптимального невсасывающегося антибиотика, в Университетской больнице Кёльна в 2012 году было проведено тестирование чувствительности к противомикробным препаратам клинических изолятов ESBL-E от пациентов с высоким гематологическим риском. Практически не было обнаружено резистентности к колистину (данные не опубликованы), поэтому колистин был выбран в качестве неабсорбируемого компонента. Поскольку предыдущие исследования показали многообещающие результаты для комбинации колистина и гентамицина, последний был добавлен к схеме эрадикации. Что касается выбора системно активного антибиотика, были опубликованы обнадеживающие данные о клинической эффективности фосфомицина при инфекциях, вызванных ESBL-E, и о снижении количества ESBL-E в кишечной флоре. Учитывая дополнительное удобство доступной лекарственной формы для перорального применения — необходимое условие, отсутствующее для большинства других активных препаратов ESBL-E, — фосфомицин был выбран для комбинации с пероральным колистином и гентамицином. Для лечения инфекций мочевыводящих путей перорально фосфомицин обычно назначают однократно в дозе 3 г. Тем не менее, в нескольких исследованиях оценивали лечение осложненных или хронических инфекций мочевыводящих путей повторным введением 3 г фосфомицина.

Поскольку однократной дозы может быть недостаточно для снижения количества ESBL-E в кишечнике ниже предела обнаружения, рекомендуется схема приема 3 г перорально. каждые 72 часа были выбраны для этого исследования.