用产肠杆菌科 ESBL-E 的超广谱 ß-内酰胺酶控制肠道定植 (CLEAR)

具有多重耐药 (MDR) 细菌（例如产超广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科 (ESBL-E)）的血流感染 (BSI) 与显着的发病率和死亡率相关，尤其是在免疫功能低下的患者中。 近年来，观察到 ESBL-E 在全球范围内的快速传播。 虽然迫切需要有关有效感染控制和治疗措施的指南，但尚未生成所需的证据基础。 特别是缺乏干预试验的数据。

从 2011 年 10 月到 2012 年 12 月，在 Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) 进行了一项关于血液学/肿瘤学患者 ESBL-E 定植和感染的多中心队列研究，并允许在本研究中详细描述 ESBL-E 的流行病学患者群体。 基于这些结果，进行了本研究的样本量计算。

快速而合理的医疗保健干预措施对于有效对抗耐药和强毒细菌的出现非常重要。 近年来，观察到 ESBL-E 在全球范围内的传播。

2012 年，德国柏林罗伯特科赫研究所的 KRINKO（Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention）发布了他们关于管理革兰氏阴性耐多药细菌（包括 ESBL-E）定植和感染的新建议。 在高风险环境中，例如 血液科/肿瘤科病房和重症监护病房，建议对所有定植或感染 ESBL-E 的患者进行接触隔离。 虽然 KRINKO 的建议不具有法律约束力，但考虑到最近 ESBL-E 流行率的增加，许多机构现在正在将这些建议整合到他们的护理标准中。 这种发展给患者和治疗医生带来了相当大的压力。 首先，之前的研究表明长期隔离对患者与医护人员接触频率的负面影响，自尊得分下降，焦虑和抑郁得分增加。其次，适当的接触隔离需要单间治疗。 然而，许多医院没有配备足够数量的单人病房来容纳所有携带耐多药细菌的患者。 除了与接触隔离相关的问题外，被 ESBL-E 定植的免疫功能低下患者发生后续血流感染 (BSI) 的风险也会增加。

在处理耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA) 时，医疗保健提供者过去常常面临类似的问题。 然而，如今，根除方案提供了从定植患者的皮肤和粘膜中去除 MRSA 的可能性，从而在相当大的程度上阻止其进一步传播。 对于 ESBL-E，尚无有效的根除方案。 因此，当前的研究旨在评估根除 ESBL-E 的新方法。 为避免对随后使用 ESBL-E BSI 的低风险患者实施根除方案，研究人群将仅限于免疫功能低下的高风险患者。

已知人体肠道被数百种不同的细菌和其他微生物定殖。 根据粪便微生物群治疗复发性艰难梭菌感染的经验，可以假设肠道微生物群可能影响本研究干预的成败。 因此，在选定的地点，将对肠道微生物组进行宏基因组分析，以探索某些微生物组模式与成功根除 ESBL-E 之间可能存在的关联。

关于用于根除和选择性消化道去污 (SDD) 的抗生素方案是否会导致多重耐药细菌的出现，目前正在进行讨论。 11 以前曾报道过 ICU 患者长期服用 SDD 会出现耐药性。 12 然而，最近发表的一项荟萃​​分析包括 64 项 ICU 研究，其中 47 项是随机对照试验，35 项包括检测抗菌素耐药性的数据，未发现 SDD 的使用与抗菌素耐药性发展之间的关系。 13 即使没有这些信息，考虑到患者将接受为期 7 天的根除治疗，出现耐药性的风险也应归类为非常低。 然而，将在研究干预期间评估肠道中可能出现的非 ESBL 多重耐药细菌。

关于从肠道中有效根除 ESBL-E 的可能性很高的抗生素方案的选择，已经考虑了以前研究的数据。 大多数以前的研究概念都是基于 SDD 的想法。14-16 SDD 旨在根除异常需氧的革兰氏阴性菌，同时保留厌氧菌。 在这种情况下，可以排除由所用抗生素的全身作用引起的不良事件问题。 然而，如果仅使用局部活性抗生素来实现根除，则患者不太可能清除并发的 ESBL-E 咽喉、皮肤和膀胱定植。 然后，这些身体部位可以作为 ESBL-E 肠道再定植的来源。 因此，目前的试点研究使用了一种不可吸收的肠内抗生素和全身抗生素的组合。 为了便于选择最佳的不可吸收抗生素，2012 年在科隆大学医院对来自血液学高危患者的 ESBL-E 临床分离株进行了抗菌药敏试验。 几乎没有检测到对粘菌素的抗性（数据未公布），因此选择粘菌素作为不可吸收成分。 由于先前的研究表明粘菌素和庆大霉素联合使用的结果很有希望，因此后者被添加到根除方案中。 关于全身活性抗生素的选择，已经发表了关于磷霉素在 ESBL-E 感染和肠道菌群中 ESBL-E 减少方面的临床疗效的有前途的数据。 考虑到可用口服制剂的额外便利性——这是大多数其他 ESBL-E 活性治疗所不具备的先决条件——选择磷霉素与口服粘菌素和庆大霉素联合使用。 对于尿路感染的治疗，通常单次口服磷霉素 3g。 然而，一些研究评估了重复给予 3g 磷霉素对复杂或慢性尿路感染的治疗效果。

由于单剂量可能不足以将肠道 ESBL-E 负荷降低到检测限以下，因此 3g p.o. 的时间表。本研究选择每 72 小时进行一次。