Étude de phase II sur le vismodegib chez des patients atteints d'un lymphome à cellules B réfractaire ou récidivant ou d'une leucémie lymphoïde chronique (VISMOLY)

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologiquement confirmé de lymphome à cellules B (DLBCL, MCL, FL, MZL, LPL/WM, SLL ou PCNSL) ou LLC (score de Matutes ≥ 4) nécessitant un traitement récurrent après au moins un traitement antérieur pour lequel aucun traitement potentiellement curatif aucune meilleure option de traitement n'est disponible. Plus précisément, le patient doit avoir reçu tous les traitements considérés comme des normes de soins, y compris la greffe de cellules souches (le cas échéant, si le patient est éligible) et les agents connus pour avoir une efficacité clinique significative dans leur maladie. Le patient doit être éligible pour une biopsie tumorale. La biopsie à la rechute est obligatoire pour tous les patients sauf pour le PCNSL (facultatif) et doit fournir suffisamment de tissu tumoral pour les tests biologiques (tissu inclus dans la paraffine et congelé ou ARNlater conservé).
• 18 ans et plus
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2
• Consentement éclairé signé
• Espérance de vie ≥ 3 mois
• Patients ayant reçu jusqu'à un maximum de 4 lignes de traitement (y compris la radiothérapie)
• Les patients doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux traitements antérieurs jusqu'au grade ≤ 1.

• Paramètres de laboratoire adéquats (sauf si les anomalies sont liées à une maladie sous-jacente) dans les 28 jours précédant la signature du consentement éclairé, y compris :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1000/μL
  • Plaquette ≥ 75 000/μL
  • Hémoglobine > 8,5 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (UNL)
  • Enzymes hépatiques (AST, ALT) ≤ 3 x LSN institutionnelle

• Maladie mesurable :

  • Cohortes 1 et 2 (DLBCL et LNHi) : maladie bidimensionnelle mesurable au scanner avec au moins 2 cm de diamètre le plus long.
  • Cohorte 3 (PCNSL) : PCNSL mesurable en IRM avec rehaussement au gadolinium (pas de taille minimale) ou, pour le lymphome intraoculaire (LIO), maladie mesurable au fond d'œil avec taux élevé d'IL10 (>10 pg/ml) dans l'humeur aqueuse.
  • Cohorte 4 (CLL) : Maladie mesurable évaluable dans le sang (lymphocytose, cytopénie) et/ou par imagerie (maladie bidimensionnelle mesurable au scanner avec au moins 2 cm dans leur diamètre le plus long)
• Le patient doit être capable de prendre des médicaments par voie orale

• Les femmes en âge de procréer (FCBP) doivent :

  • avoir un test de grossesse négatif (sérum ou urine, sensibilité < ou = 25 UI HCG/L) dans les 96 heures précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
  • Accepter d'utiliser deux formes fiables de contraception ou de pratiquer l'abstinence complète de tout contact hétérosexuel pendant toute la période de traitement et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement médicamenteux à l'étude

• Les patients masculins doivent accepter :

  • utiliser un préservatif avec une femme en âge de procréer ou pratiquer une abstinence complète pendant toute la période de traitement et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement médicamenteux à l'étude.
  • S'abstenir de donner du sperme pendant toute la période de traitement et jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement médicamenteux à l'étude

• Pour tous les patients recevant du vismodegib (GDC-0449) :

  • Accepter de s'abstenir de donner du sang pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 7 mois après l'arrêt du traitement médicamenteux à l'étude
  • Accepter de ne pas partager le médicament à l'étude avec une autre personne

Critère d'exclusion:

• Femelles gestantes ou allaitantes.
• Pour les patients atteints de LLC, cytopénie auto-immune cliniquement significative, anémie hémolytique positive de Coombs, selon le jugement du médecin traitant
• Thérapie antitumorale concomitante (p. ex., chimiothérapie, corticostéroïdes, autre thérapie ciblée, radiothérapie). Les corticoïdes peuvent être autorisés dans le PCNSL uniquement pendant 3 semaines maximum (avant et/ou en début de traitement par vismodegib) à la dose maximale de 1mg/kg de prednisone ou équivalent.
• Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental dans les 28 jours précédant le traitement médicamenteux à l'étude (jour 1).
• Patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min selon la formule de Cockcroft & Gault) et/ou sous dialyse.

Remarque : Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (c.-à-d. clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min) peuvent être inclus.

• Maladie concomitante incontrôlée et/ou instable telle qu'une infection nécessitant un traitement avec des antibiotiques intraveineux.
• Sérologie VIH positive
• Hépatite active B ou C
• Antécédents d'une autre maladie, dysfonctionnement métabolique, examen physique ou découverte de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement .
• Patients incapables de se conformer aux exigences du protocole selon l'investigateur