Studio di fase II su vismodegib in pazienti con linfoma a cellule B refrattario o recidivato o leucemia linfocitica cronica (VISMOLY)

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di linfoma a cellule B (DLBCL, MCL, FL, MZL, LPL/WM, SLL o PCNSL) o CLL (punteggio Matutes ≥4) che richiede un trattamento ricorrente dopo almeno una precedente terapia per la quale nessuna terapia potenzialmente curativa né è disponibile un'opzione di trattamento migliore. In particolare, il paziente deve aver ricevuto tutti i trattamenti considerati standard di cura, incluso il trapianto di cellule staminali (se appropriato, se il paziente è idoneo) e agenti noti per avere una significativa efficacia clinica nella sua malattia. Il paziente deve essere idoneo per la biopsia del tumore. La biopsia alla recidiva è obbligatoria per tutti i pazienti ad eccezione del PCNSL (facoltativo) e dovrebbe fornire tessuto tumorale sufficiente per i test biologici (tessuto incluso in paraffina e congelato o tessuto successivamente conservato con RNA).
• Età 18 anni e oltre
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0, 1 o 2
• Consenso informato firmato
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
• Pazienti che hanno ricevuto fino ad un massimo di 4 linee di trattamento (compresa la radioterapia)
• I pazienti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate a trattamenti precedenti a ≤ grado 1.

• Parametri di laboratorio adeguati (a meno che le anomalie non siano correlate alla malattia di base) entro 28 giorni prima della firma del consenso informato, tra cui:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/μL
  • Piastrine ≥ 75.000/μL
  • Emoglobina > 8,5 g/dL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (UNL)
  • Enzimi epatici (AST, ALT) ≤ 3 x ULN istituzionale

• Malattia misurabile:

  • Coorte 1 e 2 (DLBCL e iNHL): malattia misurabile bidimensionalmente alla TC con almeno 2 cm nel loro diametro più lungo.
  • Coorte 3 (PCNSL): PCNSL misurabile alla risonanza magnetica con aumento del gadolinio (nessuna dimensione minima) o, per linfoma intraoculare (IOL), malattia misurabile all'esame fundoscopico con livello elevato di IL10 (> 10 pg/ml) nell'umore acqueo.
  • Coorte 4 (LLC): malattia misurabile valutabile nel sangue (linfocitosi, citopenia) e/o mediante imaging (malattia misurabile bidimensionalmente alla TC con almeno 2 cm nel diametro più lungo)
• Il paziente deve essere in grado di assumere farmaci per via orale

• Le femmine in età fertile (FCBP) devono:

  • avere un test di gravidanza negativo (siero o urina, sensibilità < o = 25IU HCG/L) entro 96 ore prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
  • Accetta di utilizzare due forme affidabili di contraccezione o di praticare l'astinenza completa dal contatto eterosessuale durante l'intero periodo di trattamento e fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco oggetto dello studio

• I pazienti di sesso maschile devono concordare:

  • utilizzare un preservativo con donne in età fertile o praticare l'astinenza completa durante l'intero periodo di trattamento e fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
  • Astenersi dal donare lo sperma durante l'intero periodo di trattamento e fino a 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco oggetto dello studio

• Per tutti i pazienti trattati con vismodegib (GDC-0449):

  • Accettare di astenersi dal donare il sangue durante l'intero studio e per almeno 7 mesi dopo l'interruzione del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
  • Accettare di non condividere il farmaco in studio con un'altra persona

Criteri di esclusione:

• Donne incinte o che allattano.
• Per i pazienti con LLC, citopenia autoimmune clinicamente significativa, anemia emolitica positiva per Coombs secondo il giudizio del medico curante
• Terapia antitumorale concomitante (ad es. chemioterapia, corticosteroidi, altra terapia mirata, radioterapia). I corticosteroidi possono essere autorizzati per il PCNSL solo per un massimo di 3 settimane (prima e/o all'inizio del trattamento con vismodegib) a una dose massima di 1 mg/kg di prednisone o equivalente.
• Uso di qualsiasi terapia farmacologica antitumorale standard o sperimentale entro 28 giorni prima della terapia farmacologica in studio (Giorno 1).
• Pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft & Gault) e/o sottoposti a dialisi.

Nota: i pazienti con insufficienza renale moderata (es. clearance della creatinina ≥ 30 ml/min) può essere inclusa.

• Malattie concomitanti non controllate e/o instabili come infezioni che richiedono un trattamento con antibiotici per via endovenosa.
• Sierologia HIV positiva
• Epatite attiva B o C
• Anamnesi di altra malattia, disfunzione metabolica, esame obiettivo o riscontri clinici di laboratorio che diano ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento .
• Pazienti incapaci di rispettare i requisiti del protocollo secondo lo sperimentatore