Studie fáze II vismodegibu u pacientů s refrakterním nebo relapsujícím B-buněčným lymfomem nebo chronickou lymfocytární leukémií (VISMOLY)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená diagnóza B-buněčného lymfomu (DLBCL, MCL, FL, MZL, LPL/WM, SLL nebo PCNSL) nebo CLL (Matutes skóre ≥4) vyžadující léčbu, která je recidivující po alespoň jedné předchozí terapii, pro kterou není žádná potenciálně kurativní léčba není k dispozici ani lepší možnost léčby. Konkrétně by měl pacient dostat veškerou léčbu, která je považována za standardní péči, včetně transplantace kmenových buněk (je-li to vhodné, pokud je pacient způsobilý) a látek, o nichž je známo, že mají významnou klinickou účinnost v jejich onemocnění. Pacient musí být způsobilý pro biopsii nádoru. Biopsie při relapsu je povinná pro všechny pacienty kromě PCNSL (volitelné) a měla by poskytnout dostatek nádorové tkáně pro biologické testy (tkáň zalitá v parafínu a zmrazená nebo RNAlater konzervovaná tkáň).
• Věk 18 a starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
• Podepsaný informativní souhlas
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Pacienti, kteří podstoupili maximálně 4 linie léčby (včetně radioterapie)
• Pacienti se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s předchozí léčbou do stupně ≤ 1.

• Adekvátní laboratorní parametry (pokud abnormality nesouvisejí se základním onemocněním) do 28 dnů před podepsáním informovaného souhlasu, včetně:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1000/μL
  • Krevní destičky ≥ 75 000/μL
  • Hemoglobin > 8,5 g/dl
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (UNL)
  • Jaterní enzymy (AST, ALT) ≤ 3 x ústavní ULN

• Měřitelná nemoc:

  • Kohorta 1 a 2 (DLBCL a iNHL): Bi-dimenzionálně měřitelné onemocnění na CT vyšetření s nejméně 2 cm v jejich nejdelším průměru.
  • Kohorta 3 (PCNSL): Měřitelná PCNSL na MRI se zesílením gadolinia (bez minimální velikosti) nebo u nitroočního lymfomu (IOL) měřitelné onemocnění při fundoskopickém vyšetření se zvýšenou hladinou IL10 (>10 pg/ml) v moku.
  • Kohorta 4 (CLL): Měřitelné onemocnění hodnotitelné v krvi (lymfocytóza, cytopenie) a/nebo zobrazením (bi-dimenzionálně měřitelné onemocnění na CT skenu s nejméně 2 cm v jejich nejdelším průměru)
• Pacient musí být schopen užívat léky perorálně

• Ženy ve fertilním věku (FCBP) musí:

  • mít negativní těhotenský test (sérum nebo moč, citlivost < nebo = 25 IU HCG/l) během 96 hodin před zahájením podávání studovaného léku.
  • Souhlasíte s tím, že budete používat dvě spolehlivé formy antikoncepce nebo budete praktikovat úplnou abstinenci od heterosexuálního kontaktu po celou dobu léčby a až 7 měsíců po ukončení léčby studovaným lékem

• Mužští pacienti musí souhlasit:

  • používat kondom u ženy ve fertilním věku nebo praktikovat úplnou abstinenci po celou dobu léčby a až 7 měsíců po ukončení léčby studovaným lékem.
  • Zdržet se darování spermatu po celou dobu léčby a až 7 měsíců po ukončení léčby studovaným lékem

• Pro všechny pacienty užívající vismodegib (GDC-0449):

  • Souhlasit s tím, že se zdržíte darování krve během celé studie a alespoň 7 měsíců po ukončení léčby studovaným lékem
  • Souhlasíte s tím, že nebudete sdílet studijní medikaci s jinou osobou

Kritéria vyloučení:

• Těhotné nebo kojící kojící samice.
• U pacientů s CLL, klinicky významná autoimunitní cytopenie, Coombs-pozitivní hemolytická anémie podle posouzení ošetřujícího lékaře
• Souběžná protinádorová terapie (např. chemoterapie, kortikosteroidy, jiná cílená terapie, radiační terapie). Kortikosteroidy mohou být povoleny pro PCNSL pouze po dobu maximálně 3 týdnů (před a/nebo na začátku léčby vismodegibem) v maximální dávce 1 mg/kg prednisonu nebo ekvivalentu.
• Použití jakékoli standardní nebo experimentální protirakovinné lékové terapie během 28 dnů před terapií studovaným lékem (den 1).
• Pacienti se závažným selháním ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min podle Cockcroftova & Gaultova vzorce) a/nebo podstupující dialýzu.

Poznámka: Pacienti se středně těžkou renální insuficiencí (t.j. clearance kreatininu ≥ 30 ml/min).

• Nekontrolované a/nebo nestabilní doprovodné onemocnění, jako je infekce vyžadující léčbu intravenózními antibiotiky.
• HIV pozitivní sérologie
• Aktivní hepatitida B nebo C
• Anamnéza jiného onemocnění, metabolická dysfunkce, fyzikální vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby .
• Pacienti, kteří podle zkoušejícího nejsou schopni splnit požadavky protokolu