Fase II-studie van Vismodegib bij patiënten met refractair of recidiverend B-cellymfoom of chronische lymfatische leukemie (VISMOLY)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van B-cellymfoom (DLBCL, MCL, FL, MZL, LPL/WM, SLL of PCNSL) of CLL (Matutes-score ≥4) waarvoor behandeling nodig is die terugkeert na ten minste één eerdere therapie waarvoor geen potentieel curatieve therapie bestaat er is geen betere behandelingsoptie beschikbaar. In het bijzonder moet de patiënt alle behandelingen hebben ondergaan die als zorgstandaard worden beschouwd, inclusief stamceltransplantatie (indien van toepassing, indien de patiënt daarvoor in aanmerking komt) en middelen waarvan bekend is dat ze significante klinische werkzaamheid hebben bij hun ziekte. De patiënt moet in aanmerking komen voor tumorbiopsie. Biopsie bij terugval is verplicht voor alle patiënten behalve voor PCNSL (optioneel) en zou voldoende tumorweefsel moeten opleveren voor biologische tests (in paraffine ingebed en ingevroren of RNAlater-geconserveerd weefsel).
• 18 jaar en ouder
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Ondertekende geïnformeerde toestemming
• Levensverwachting ≥ 3 maanden
• Patiënten die tot maximaal 4 behandelingslijnen hebben gekregen (inclusief radiotherapie)
• Patiënten moeten hersteld zijn van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ≤ graad 1.

• Adequate laboratoriumparameters (tenzij afwijkingen verband houden met een onderliggende ziekte) binnen 28 dagen voorafgaand aan het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming, waaronder:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1000/μL
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/μL
  • Hemoglobine > 8,5 g/dl
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (UNL)
  • Leverenzymen (AST, ALT) ≤ 3 x institutionele ULN

• Meetbare ziekte:

  • Cohort 1 en 2 (DLBCL en iNHL): bidimensionaal meetbare ziekte bij CT-scan met ten minste 2 cm in hun langste diameter.
  • Cohort 3 (PCNSL): meetbare PCNSL op MRI met gadoliniumversterking (geen minimale grootte) of, voor intraoculair lymfoom (IOL), meetbare ziekte bij fundoscopisch onderzoek met verhoogd niveau van IL10 (>10 pg/ml) in het kamerwater.
  • Cohort 4 (CLL): meetbare ziekte die kan worden beoordeeld in het bloed (lymfocytose, cytopenie) en/of door middel van beeldvorming (tweedimensionaal meetbare ziekte bij CT-scan met ten minste 2 cm in hun langste diameter)
• De patiënt moet orale medicatie kunnen innemen

• Vrouwtjes die zwanger kunnen worden (FCBP) moeten:

  • een negatieve zwangerschapstest hebben (serum of urine, gevoeligheid < of = 25 IE HCG/L) binnen 96 uur voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Stem ermee in om twee betrouwbare vormen van anticonceptie te gebruiken of om volledige onthouding van heteroseksueel contact te beoefenen gedurende de hele behandelingsperiode en tot 7 maanden na stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel

• Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen:

  • om een ​​condoom te gebruiken met een vrouw die zwanger kan worden of om volledige onthouding te betrachten gedurende de gehele behandelingsperiode en tot 7 maanden na stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Zich te onthouden van het doneren van sperma gedurende de gehele behandelingsperiode en tot 7 maanden na stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel

• Voor alle patiënten die vismodegib (GDC-0449) krijgen:

  • Akkoord te gaan met het afzien van het doneren van bloed gedurende de hele studie en gedurende ten minste 7 maanden na stopzetting van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel
  • Afspreken om de onderzoeksmedicatie niet met iemand anders te delen

Uitsluitingscriteria:

• Zwangere of zogende vrouwen die borstvoeding geven.
• Voor CLL-patiënten, klinisch significante auto-immune cytopenie, Coombs-positieve hemolytische anemie zoals beoordeeld door de behandelend arts
• Gelijktijdige antitumortherapie (bijv. chemotherapie, corticosteroïden, andere gerichte therapie, bestralingstherapie). Corticosteroïden mogen alleen worden goedgekeurd voor PCNSL gedurende maximaal 3 weken (voor en/of aan het begin van de behandeling met vismodegib) met een maximale dosis van 1 mg/kg prednison of equivalent.
• Gebruik van een standaard of experimentele behandeling met geneesmiddelen tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel (dag 1).
• Patiënten met ernstig nierfalen (creatinineklaring < 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft & Gault) en/of dialyse ondergaan.

Opmerking: Patiënten met matige nierinsufficiëntie (d.w.z. creatinineklaring ≥ 30 ml/min) kunnen worden opgenomen.

• Ongecontroleerde en/of onstabiele bijkomende ziekte zoals infectie die behandeling met intraveneuze antibiotica vereist.
• HIV-positieve serologie
• Actieve hepatitis B of C
• Voorgeschiedenis van een andere ziekte, metabole disfunctie, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevindingen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden of die de patiënt blootstelt aan een hoog risico op behandelingscomplicaties .
• Patiënten die volgens de onderzoeker niet kunnen voldoen aan de protocoleisen