Estudio de fase II de vismodegib en pacientes con linfoma de células B refractario o recidivante o leucemia linfocítica crónica (VISMOLY)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de linfoma de células B (DLBCL, MCL, FL, MZL, LPL/WM, SLL o PCNSL) o CLL (puntuación de Matutes ≥4) que requiere tratamiento que es recurrente después de al menos una terapia previa para la cual no existe una terapia potencialmente curativa ni mejor opción de tratamiento está disponible. Específicamente, el paciente debe haber recibido todos los tratamientos considerados estándares de atención, incluido el trasplante de células madre (cuando corresponde, si el paciente es elegible) y agentes que se sabe que tienen una eficacia clínica significativa en su enfermedad. El paciente debe ser elegible para una biopsia del tumor. La biopsia en el momento de la recaída es obligatoria para todos los pacientes excepto para el LPSNC (opcional) y debe proporcionar suficiente tejido tumoral para las pruebas biológicas (tejido incluido en parafina y congelado o conservado con ARN más tarde).
• 18 años y mayores
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0, 1 o 2
• Consentimiento informado firmado
• Esperanza de vida ≥ 3 meses
• Pacientes que hayan recibido hasta un máximo de 4 líneas de tratamiento (incluyendo radioterapia)
• Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con tratamientos anteriores a ≤ grado 1.

• Parámetros de laboratorio adecuados (a menos que las anomalías estén relacionadas con una enfermedad subyacente) dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento informado, que incluyen:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/μL
  • Plaquetas ≥ 75.000/μL
  • Hemoglobina > 8,5 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (UNL)
  • Enzimas hepáticas (AST, ALT) ≤ 3 x LSN institucional

• Enfermedad medible:

  • Cohorte 1 y 2 (DLBCL y iNHL): enfermedad medible bidimensionalmente en la tomografía computarizada con al menos 2 cm en su diámetro más largo.
  • Cohorte 3 (PCNSL): PCNSL medible en MRI con realce de gadolinio (sin tamaño mínimo) o, para linfoma intraocular (LIO), enfermedad medible en examen fundoscópico con nivel elevado de IL10 (>10 pg/ml) en el humor acuoso.
  • Cohorte 4 (LLC): enfermedad medible evaluable en la sangre (linfocitosis, citopenia) y/o por imagen (enfermedad medible bidimensionalmente en una tomografía computarizada con al menos 2 cm en su diámetro más largo)
• El paciente debe poder tomar medicamentos orales.

• Las mujeres en edad fértil (FCBP) deben:

  • tener una prueba de embarazo negativa (suero u orina, sensibilidad < o = 25 UI HCG/L) dentro de las 96 horas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
  • Acepte usar dos métodos anticonceptivos confiables o practicar la abstinencia total del contacto heterosexual durante todo el período de tratamiento y hasta 7 meses después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio.

• Los pacientes masculinos deben estar de acuerdo:

  • usar un condón con mujeres en edad fértil o practicar la abstinencia completa durante todo el período de tratamiento y hasta 7 meses después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio.
  • Abstenerse de donar semen durante todo el período de tratamiento y hasta 7 meses después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio.

• Para todos los pacientes que reciben vismodegib (GDC-0449):

  • Estar de acuerdo en abstenerse de donar sangre durante todo el estudio y durante al menos 7 meses después de la interrupción del tratamiento con el fármaco del estudio.
  • Aceptar no compartir el medicamento del estudio con otra persona

Criterio de exclusión:

• Hembras lactantes gestantes o lactantes.
• Para pacientes con CLL, citopenia autoinmune clínicamente significativa, anemia hemolítica Coombs positiva según lo juzgado por el médico tratante
• Terapia antitumoral concomitante (p. ej., quimioterapia, corticosteroides, otra terapia dirigida, radioterapia). Los corticosteroides pueden autorizarse para el LPSNC únicamente durante un máximo de 3 semanas (antes y/o al inicio del tratamiento con vismodegib) a una dosis máxima de 1 mg/kg de prednisona o equivalente.
• Uso de cualquier tratamiento farmacológico estándar o experimental contra el cáncer en los 28 días anteriores al tratamiento farmacológico del estudio (Día 1).
• Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min según fórmula de Cockcroft & Gault) y/o sometidos a diálisis.

Nota: Los pacientes con insuficiencia renal moderada (es decir, aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min) puede incluirse.

• Enfermedad concomitante no controlada y/o inestable, como una infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos.
• serología VIH positivo
• Hepatitis B o C activa
• Antecedentes de otra enfermedad, disfunción metabólica, examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que den una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o exponer al paciente a un alto riesgo de complicaciones del tratamiento. .
• Pacientes incapaces de cumplir con los requisitos del protocolo según el investigador