Analyse de la modulation du taux sérique d'hepcidine en réponse à l'apport oral en fer : intérêt potentiel pour le diagnostic différentiel entre la maladie de la ferroportine et l'hépatosidérose dysmétabolique.
Etude prospective, comparative (5 groupes), non randomisée, multicentrique, physiopathologique, évaluant les caractéristiques pharmacocinétiques du taux sérique d'hepcidine en réponse à l'apport de fer par voie orale afin d'évaluer leur intérêt à discriminer les patients atteints d'hépatosidérose dysmétabolique ou de maladie de la ferroportine.
Le diagnostic de surcharge en fer est un problème courant. Il est important d'optimiser le diagnostic pour assurer la prise en charge des patients et de leurs proches notamment en ce qui concerne les maladies génétiques.
La surcharge en fer révélée par un taux élevé de ferritine sérique et confirmée par la présence d'un excès de fer dans le foie est une situation fréquente. Dans de nombreux cas, il n'y a pas d'augmentation de la saturation en fer sérique et en transferrine. Cette situation peut survenir notamment chez les patients présentant :
- une surcharge génétique en fer liée à une mutation du gène de la ferroportine, conduisant à une maladie de la ferroportine. Le diagnostic repose sur le séquençage du gène,
- une hépatosidérose dysmétabolique, situation la plus fréquente, où la surcharge en fer est associée à des anomalies du métabolisme des glucides et des lipides, alors qu'aucune cause génétique n'est identifiée.
Cependant, les patients présentent souvent des signes biologiques similaires et malgré la mise en place d'un algorithme strict concernant la procédure de diagnostic, il apparaît qu'un grand nombre de patients sont testés pour la mutation du gène de la ferroportine, et cette mutation n'est pas retrouvée dans la plupart des cas. Il est donc essentiel d'optimiser le processus de diagnostic en introduisant des critères supplémentaires.
L'hypothèse des investigateurs, basée sur les éléments connus, est que la réponse à une dose unique de fer va moduler différemment les paramètres du fer mesurés dans le sérum, dont le taux d'hepcidine qui contrôle le métabolisme du fer et les métaux associés au fer. Cela pourrait être utile pour la procédure de diagnostic chez les patients atteints d'une maladie de la ferroportine ou d'une hépatosidérose dysmétabolique.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La quantification du taux d'hepcidine sérique est une méthode potentielle d'investigation dans les troubles du métabolisme du fer. Cependant, en dehors de certaines situations extrêmes, le dosage réalisé seul n'est pas utile. Cela est dû aux taux variables rencontrés d'un sujet à l'autre pour une même maladie. Ceci est lié au fait que les valeurs considérées comme normales couvrent une large plage et qu'une valeur obtenue pour un patient donné à un moment donné, peut être influencée par de nombreux facteurs.
Il a été rapporté qu'une dose unique de fer par voie orale induit une augmentation du taux sérique d'hepcidine chez les sujets sains qui est abolie chez les sujets atteints d'hémochromatose génétique liée à une expression insuffisante de l'hepcidine liée à des mutations des gènes HFE ou TFR2.
Chez les patients présentant une hépatosidérose dysmétabolique, il a été suggéré que l'augmentation attendue de l'hepcidinemie constatée après un apport en fer était altérée, probablement en raison d'un léger signal inflammatoire responsable de l'induction de l'hepcidine.
Les investigateurs émettent l'hypothèse qu'une réponse dynamique des paramètres du fer, notamment la modulation du taux d'hepcidine, à un apport en fer permettra de discriminer les patients atteints de maladie à ferroportine ou d'hépatosidérose dysmétabolique, situations dont la présentation clinicobiologique est souvent confuse.
Ainsi, les trois objectifs de cette étude seront :
- Définir les caractéristiques pharmacocinétiques de l'hepcidine sérique en réponse à l'apport oral de fer et déterminer la capacité de cette pharmacocinétique à discriminer l'hépatosidérose dysmétabolique et la maladie de la ferroportine.
- Pour corréler l'amplitude de cette réponse à la modulation des paramètres du fer
- Corréler l'amplitude de cette réponse à la concentration en cations divalents dont le métabolisme utilise des gènes communs à ceux impliqués dans le métabolisme du fer.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Clermont-Ferrand, France
- CHU clermont-ferrand
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Limoges, France
- CHU Limoges
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Montpellier, France
- CHU Montpellier
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Rennes, France, 35000
- CHU Pontchaillou
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critères d'inclusion pour les patients :
- Homme ou femme de plus de 18 ans
Sujet présentant une surcharge hépatique en fer supérieure ou égale à 100 umol/g de poids sec du foie, confirmée par IRM (faite réalisée avec antenne corporelle et désactivation complète de l'antenne de surface) et/ou par dosage biochimique sur biopsie hépatique, et liée à une dysmétabolisme hépatosidérose ou maladie de la ferroportine.
- La maladie de la ferroportine sera retenue lorsque les patients présenteront une hyperferritinémie sans élévation de la saturation de la transferrine et une mutation hétérozygote du gène codant pour la ferroportine.
- Une hépatosidérose dysmétabolique sera retenue suite à l'investigation diagnostique habituelle incluant le séquençage du gène de la ferroportine (mutation prouvée négative), si les patients ne présentent aucune autre cause de surcharge en fer et que l'hyperferritinémie n'est pas liée à une consommation excessive d'alcool, une cytolyse hépatique non métabolique (virus de l'hépatite C, wilson, hépatite auto-immune, ...), hémolyse, ou syndrome inflammatoire.
- Statut vis-à-vis du traitement déplétif en fer : soit pas de saignée effectuée (groupes Hépatosidérose dysmétabolique et Ferroportine) soit attaque traitement déplétif en fer terminé (groupes Hépatosidérose dysmétabolique traitée et Ferroportine traitée) avec un taux de ferritine inférieur à 100 ng/ml, sans anémie et avec pas de saignée dans les deux derniers mois.
- Avoir donné son consentement libre et éclairé par écrit
- Affilié au système de sécurité sociale.
Critères d'exclusion pour les patients :
- Consommation d'alcool supérieure à 30g/j
- Maladie inflammatoire chronique.
- Infection par le VIH, le VHC ou le VHB.
- Don de sang au cours des trois derniers mois.
- Infection au cours des sept jours précédant le test
- Séjour en altitude (>1500 m) datant de moins de 2 mois
- Occupation de nuit ou travail posté.
- Grossesse
- Période d'exclusion au registre national des personnes aptes à la recherche biomédicale.
- Majeurs protégés (protection judiciaire, tutelle et curatelle) et personnes privées de liberté
Critères d'inclusion pour les volontaires sains :
- Homme ou femme de plus de 18 ans.
- Indice de Masse Corporelle entre 18 et 25 kg/m².
- Non fumeur ou arrêté de fumer depuis plus de 6 mois
- Examen clinique normal. Examen clinique normal
- ECG normal.
- Valeurs normales pour les tests de laboratoire de routine : fer sérique, saturation de la transferrine, CBC, ferritine, numération globulaire, protéine C-réactive, AST, ALT, GGT, cholestérol HDL et LDL, triglycérides.
- Avoir donné son consentement libre et éclairé par écrit
- Affilié ou bénéficiaire de la sécurité sociale.
Critères d'exclusion pour les volontaires sains :
- Maladie évolutive et/ou chronique.
- Infection au cours des sept jours précédant le test
- Consommation de drogue de moins de 6 mois.
- Consommation d'alcool supérieure à 30g/j
- Médicaments en cours ou arrêtés depuis moins d'une semaine (sauf contraceptifs).
- Antécédents de transfusion sanguine ou de traitement martial.
- Séjour en altitude (>1500 m) datant de moins de 2 mois
- Occupation de nuit ou travail posté.
- Infection connue par l'hépatite B ou C.
- Sérologie positive pour le VIH.
- Don de sang au cours des trois derniers mois.
- Grossesse.
- Période d'exclusion au registre national des personnes aptes à la recherche biomédicale.
- Les majeurs protégés (protection judiciaire, tutelle et curatelle) et les personnes privées de liberté.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Diagnostique
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Autre: TDHS
20 patients atteints d'hépatosidérose dysmétabolique traitée (TDHS)
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Tous les patients recevront un comprimé de 66 mg de fer, sous forme de fumarate de fer (Fumafer®) avec 50 ml d'eau.
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Autre: UDHS
20 patients atteints d'hépatosidérose dysmétabolique (UDHS) non traitée
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Tous les patients recevront un comprimé de 66 mg de fer, sous forme de fumarate de fer (Fumafer®) avec 50 ml d'eau.
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Autre: TFPD
20 patients atteints de la maladie de la ferroportine traitée (TFPD)
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Tous les patients recevront un comprimé de 66 mg de fer, sous forme de fumarate de fer (Fumafer®) avec 50 ml d'eau.
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Autre: UFPD
20 patients atteints de la maladie de la ferroportine non traitée (UFPD)
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Tous les patients recevront un comprimé de 66 mg de fer, sous forme de fumarate de fer (Fumafer®) avec 50 ml d'eau.
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Autre: HT
20 patients volontaires sains (HV)
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Tous les patients recevront un comprimé de 66 mg de fer, sous forme de fumarate de fer (Fumafer®) avec 50 ml d'eau.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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taux d'hepcidémie
Délai: Jour 1
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Le critère de jugement principal est la variation maximale du taux d'hepcidémie (Δmax) après prise orale de fer.
Cette variation sera comparée entre les différents groupes de sujets inclus
|
Jour 1
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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rapports entre le taux sérique d'hepcidine et les paramètres du fer
Délai: Jour 1
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Modulation différentielle, induite par l'apport en fer, des rapports entre le taux sérique d'hepcidine et les paramètres du fer (fer sérique, transferrine, ferritine) entre les différents groupes.
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Jour 1
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taux sérique d'autres cations divalents
Délai: jour 1
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Modulation du taux sérique d'autres cations divalents.
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jour 1
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- FERHEP
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