Une étude de phase I sur l'abatacept dans le traitement des patients atteints de maladie chronique du greffon contre l'hôte (cGVHD) réfractaire aux stéroïdes

Critère d'intégration:

Les participants doivent répondre aux critères suivants lors de l'examen de sélection pour pouvoir participer à l'étude :

• Les participants doivent être des receveurs d'une greffe allogénique de moelle osseuse ou de cellules souches avec des régimes de conditionnement myéloablatif ou d'intensité réduite.
• Les participants doivent être au moins 100 jours après la transplantation ou une perfusion de lymphocytes du donneur.
• Les participants doivent être atteints de cGVHD (tel que défini par le National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• Les participants peuvent avoir une cGVHD étendue ou limitée nécessitant un traitement systémique
• Les participants doivent avoir une cGVHD réfractaire aux stéroïdes, définie comme ayant des signes et symptômes persistants de GVHD chronique malgré l'utilisation de prednisone à ≥ 0, 5 mg/kg/jour (ou équivalent) pendant au moins 4 semaines au cours des 12 mois précédents. Les patients peuvent continuer à prendre des stéroïdes pendant leur inscription à l'étude.
• Aucune addition ou soustraction d'autres médicaments immunosuppresseurs pendant au moins 4 semaines avant le début du traitement.
• Sous régime immunosuppresseur stable pendant 2 semaines avant l'inscription. L'ajustement des médicaments immunosuppresseurs pour maintenir un niveau thérapeutique est autorisé.
• Âge ≥ 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.

Statut reproductif : Définition des femmes en âge de procréer (WOCBP). WOCBP comprend les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées (voir la définition ci-dessous).

La post-ménopause est définie comme :

• Femmes qui ont eu une aménorrhée pendant ≥ 12 mois consécutifs (sans autre cause) et qui ont un taux sérique documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL.
• Les femmes qui ont des menstruations irrégulières et un taux de FSH sérique documenté > 35 mUI/mL.
• Les femmes qui suivent un traitement hormonal substitutif (THS).

Les femmes suivantes sont WOCBP :

• Femmes utilisant les méthodes suivantes pour prévenir une grossesse : contraceptifs oraux, autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés, ou produits implantés ou injectables), ou produits mécaniques tels que les dispositifs intra-utérins ou les méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides).
• Les femmes qui pratiquent l'abstinence.
• Les femmes qui ont un partenaire stérile (par exemple, en raison d'une vasectomie). WOCBP doit utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 10 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude de manière à minimiser le risque de grossesse.
• WOCBP doit avoir un résultat de test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 0 à 48 heures avant la première dose du médicament à l'étude.
• Les femmes ne doivent pas allaiter.
• Les hommes fertiles sexuellement actifs doivent utiliser une contraception efficace si leurs partenaires sont WOCBP.
• Espérance de vie supérieure à > 3 mois.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 (voir Annexe A).
• Résultats des tests de laboratoire dans ces plages :
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500/mm³
• Créatinine sérique ≤ 2,0 mg/dL
• Fonction rénale évaluée par une clairance de la créatinine calculée ≥ 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault (voir annexe B : estimation de Cockcroft-Gault de la ClCr).
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN (sauf si le dysfonctionnement hépatique est causé par la cGVHD)AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN (sauf si le dysfonctionnement hépatique est causé par la cGVHD).
• Les patients ont souvent un test cutané PPD négatif et un test Quantiferon négatif.
• Doit posséder la capacité de comprendre et la volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.
• Toute condition médicale grave (y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque), une anomalie de laboratoire ou une maladie psychiatrique / situation sociale qui empêcherait le sujet de signer le formulaire de consentement éclairé ou limiter le respect des exigences de l'étude.
• Toute condition, y compris la présence d'anomalies de laboratoire, qui expose le sujet à un risque inacceptable s'il devait participer à l'étude ou perturbe sa capacité à interpréter les données de l'étude.
• Utilisation de tout autre médicament ou traitement expérimental dans les 28 jours suivant le début du traitement par l'abatacept.
• Utilisation d'un traitement par anticorps biologiques pour la cGVHD avec rituximab, alemtuzumab ou ATG dans les 6 mois suivant le début du traitement par abatacept.
• Utilisation d'inhibiteurs du TNF alpha dans les quatre semaines précédant l'entrée à l'étude.
• Besoin continu de prednisone > 1 mg/kg/jour (ou équivalent)
• Nouveau médicament immunosuppresseur ou PCU dans les 28 jours suivant le début du traitement par abatacept.
• Perfusion de lymphocytes du donneur dans les 100 jours précédant l'inscription.
• Rechute de maladie maligne active ou autre tumeur maligne active à l'exception des cellules basales actuellement traitées, du carcinome épidermoïde de la peau ou du carcinome "in situ" du col de l'utérus ou du sein.
• Participants ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines auparavant.
• Séropositif connu ou charge virale positive pour le VIH ou charges virales positives pour l'hépatite infectieuse de type B (VHB) ou C (VHC).
• Infection active intercurrente non contrôlée. Une infection contrôlée par un traitement suppressif ou d'entretien à long terme est autorisée.
• Utilisation de vaccins vivants dans les quatre semaines suivant le début de l'abatacept.