Eine Phase-I-Studie zu Abatacept bei der Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärer chronischer Graft-versus-Host-Krankheit (cGVHD)

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen bei der Screening-Untersuchung die folgenden Kriterien erfüllen, um an der Studie teilnehmen zu können:

• Die Teilnehmer müssen Empfänger einer allogenen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation mit myeloablativen oder Konditionierungsschemata mit reduzierter Intensität sein.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 100 Tage nach der Transplantation oder einer Spender-Lymphozyten-Infusion sein.
• Die Teilnehmer müssen cGVHD haben (wie vom National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease definiert)
• Die Teilnehmer können entweder eine ausgedehnte oder eine begrenzte cGVHD haben, die eine systemische Behandlung erfordert
• Die Teilnehmer müssen eine steroidrefraktäre cGVHD haben, definiert als anhaltende Anzeichen und Symptome einer chronischen GVHD trotz der Anwendung von Prednison bei ≥ 0,5 mg/kg/Tag (oder Äquivalent) für mindestens 4 Wochen in den vorangegangenen 12 Monaten. Die Patienten können während der Teilnahme an der Studie weiterhin Steroide einnehmen.
• Keine Zugabe oder Subtraktion anderer immunsuppressiver Medikamente für mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung.
• Auf stabilem immunsuppressivem Regime für 2 Wochen vor der Einschreibung. Die Anpassung von immunsuppressiven Medikamenten zur Aufrechterhaltung eines therapeutischen Niveaus ist erlaubt.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.

Fortpflanzungsstatus: Definition von Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). WOCBP umfasst Frauen mit Menarche, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder die nicht postmenopausal sind (siehe Definition unten).

Postmenopause ist definiert als:

• Frauen, die seit ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten (ohne andere Ursache) an Amenorrhoe leiden und einen dokumentierten Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum von > 35 mIU/ml haben.
• Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und einem dokumentierten Serum-FSH-Spiegel > 35 mIU/ml.
• Frauen, die eine Hormonersatztherapie (HRT) einnehmen.

Die folgenden Frauen sind WOCBP:

• Frauen, die die folgenden Methoden zur Schwangerschaftsverhütung anwenden: Orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie Intrauterinpessare oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide).
• Frauen, die Abstinenz praktizieren.
• Frauen, die einen unfruchtbaren Partner haben (z. B. aufgrund einer Vasektomie). WOCBP muss eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und bis zu 10 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.
• WOCBP muss innerhalb von 0 bis 48 Stunden vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein negatives Serum- oder Urin-Schwangerschaftstestergebnis (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von HCG) aufweisen.
• Frauen dürfen nicht stillen.
• Sexuell aktive, fruchtbare Männer müssen eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden, wenn ihre Partner WOCBP sind.
• Lebenserwartung von mehr als > 3 Monaten.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2 (siehe Anhang A).
• Labortestergebnisse in diesen Bereichen:
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/mm³
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl
• Nierenfunktion, bewertet anhand der berechneten Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (siehe Anhang B: Cockcroft-Gault-Schätzung der CrCl).
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (es sei denn, die Leberfunktionsstörung wird durch cGVHD verursacht) AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (es sei denn, die Leberfunktionsstörung wird durch cGVHD verursacht).
• Viele Patienten haben einen negativen PPD-Hauttest und einen negativen Quantiferon-Test.
• Muss über die Fähigkeit verfügen, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.
• Jeder schwerwiegende medizinische Zustand (einschließlich, aber nicht beschränkt auf anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen), Laboranomalien oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die den Probanden daran hindern würden, die Einwilligungserklärung zu unterzeichnen oder die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken.
• Jede Bedingung, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
• Anwendung eines anderen experimentellen Arzneimittels oder einer anderen Therapie innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Abatacept.
• Anwendung einer biologischen Antikörpertherapie für cGVHD mit Rituximab, Alemtuzumab oder ATG innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der Behandlung mit Abatacept.
• Verwendung von TNF-Alpha-Inhibitoren innerhalb von vier Wochen vor Studieneintritt.
• Laufender Prednisonbedarf > 1 mg/kg/Tag (oder Äquivalent)
• Neue immunsuppressive Medikation oder ECP innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Abatacept.
• Spender-Lymphozyteninfusion innerhalb von 100 Tagen vor der Aufnahme.
• Rückfall einer aktiven malignen Erkrankung oder andere aktive Malignität mit Ausnahme von derzeit behandeltem Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Karzinom „in situ“ des Gebärmutterhalses oder der Brust.
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Beginn der Studie eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Bekannte seropositive für oder positive Viruslast für HIV oder positive Viruslast für infektiöse Hepatitis, Typ B (HBV) oder C (HCV).
• Unkontrollierte interkurrente aktive Infektion. Eine kontrollierte Infektion unter langfristiger Suppressions- oder Erhaltungstherapie ist zulässig.
• Verwendung von Lebendimpfstoffen innerhalb von vier Wochen nach Beginn von Abatacept.