Uno studio di fase I su Abatacept nel trattamento di pazienti con malattia cronica del trapianto contro l'ospite refrattario agli steroidi (cGVHD)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri durante l'esame di screening per poter partecipare allo studio:

• I partecipanti devono essere destinatari di un midollo osseo allogenico o trapianto di cellule staminali con regimi di condizionamento mieloablativi o a intensità ridotta.
• I partecipanti devono essere almeno 100 giorni dopo il trapianto o un'infusione di linfociti donatori.
• I partecipanti devono avere cGVHD (come definito dal National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• I partecipanti possono avere una cGVHD estesa o limitata che richiede un trattamento sistemico
• I partecipanti devono avere cGVHD refrattario agli steroidi, definito come presenza di segni e sintomi persistenti di GVHD cronica nonostante l'uso di prednisone a ≥ 0,5 mg/kg/giorno (o equivalente) per almeno 4 settimane nei 12 mesi precedenti. I pazienti possono rimanere in terapia con steroidi durante l'arruolamento nello studio.
• Nessuna aggiunta o sottrazione di altri farmaci immunosoppressori per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento.
• In regime immunosoppressivo stabile per 2 settimane prima dell'arruolamento. È consentito l'adeguamento dei farmaci immunosoppressori per mantenere un livello terapeutico.
• Età ≥ 18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato.

Stato riproduttivo: definizione di donne in età fertile (WOCBP). Il WOCBP comprende donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica riuscita (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa (vedere la definizione di seguito).

La post-menopausa è definita come:

• Donne che hanno avuto amenorrea per ≥ 12 mesi consecutivi (senza un'altra causa) e che hanno un livello sierico documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL.
• Donne che hanno periodi mestruali irregolari e un livello sierico documentato di FSH > 35 mIU/mL.
• Donne che stanno assumendo terapia ormonale sostitutiva (HRT).

Le seguenti donne sono WOCBP:

• Donne che utilizzano i seguenti metodi per prevenire la gravidanza: contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come dispositivi intrauterini o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi).
• Donne che praticano l'astinenza.
• Donne che hanno un partner sterile (p. es., a causa di vasectomia). WOCBP deve utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 10 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza.
• Il WOCBP deve avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero o urina (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 0-48 ore prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Le donne non devono allattare.
• Gli uomini fertili sessualmente attivi devono usare un controllo delle nascite efficace se i loro partner sono WOCBP.
• Aspettativa di vita superiore a > 3 mesi.
• Performance status ECOG ≤ 2 (vedi Appendice A).
• Risultati dei test di laboratorio entro questi intervalli:
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm³
• Creatinina sierica ≤ 2,0 mg/dL
• Funzionalità renale valutata in base alla clearance della creatinina calcolata ≥ 60 ml/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (vedere Appendice B: stima di Cockcroft-Gault di CrCl).
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (a meno che la disfunzione epatica non sia causata da cGVHD) AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (a meno che la disfunzione epatica non sia causata da cGVHD).
• I pazienti hanno un test cutaneo PPD negativo e un dosaggio quantiferon negativo.
• Deve possedere la capacità di comprensione e la disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.
• Qualsiasi condizione medica grave (inclusi, ma non limitati a infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca), anomalie di laboratorio o malattia psichiatrica/situazione sociale che impedirebbero al soggetto di firmare il modulo di consenso informato o limitare il rispetto dei requisiti di studio.
• Qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio, che espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio o confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
• Uso di qualsiasi altro farmaco sperimentale o terapia entro 28 giorni dall'inizio del trattamento con abatacept.
• Uso di terapia con anticorpi biologici per cGVHD con rituximab, alemtuzumab o ATG entro 6 mesi dall'inizio del trattamento con abatacept.
• Uso di inibitori del TNF alfa entro quattro settimane prima dell'ingresso nello studio.
• Fabbisogno continuativo di prednisone >1 mg/kg/giorno (o equivalente)
• Nuovo farmaco immunosoppressore o ECP entro 28 giorni dall'inizio del trattamento con abatacept.
• Infusione di linfociti del donatore entro 100 giorni prima dell'arruolamento.
• Recidiva di malattia maligna attiva o altra neoplasia attiva ad eccezione del carcinoma a cellule basali, a cellule squamose della pelle attualmente trattato o del carcinoma "in situ" della cervice o della mammella.
• - Partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Sieropositivo noto o carica virale positiva per HIV o carica virale positiva per epatite infettiva, tipo B (HBV) o C (HCV).
• Infezione attiva intercorrente incontrollata. È consentita l'infezione controllata con terapia soppressiva o di mantenimento a lungo termine.
• Uso di vaccini vivi entro quattro settimane dall'inizio di abatacept.