Et fase I-studie af Abatacept i behandlingen af ​​patienter med steroid refraktær kronisk graft versus værtssygdom (cGVHD)

Inklusionskriterier:

Deltagerne skal opfylde følgende kriterier ved screeningsundersøgelse for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen:

• Deltagerne skal være modtagere af en allogen knoglemarvs- eller stamcelletransplantation med myeloablative eller reducerede intensitetsbehandlingsregimer.
• Deltagerne skal være mindst 100 dage efter transplantationen eller en donorlymfocytinfusion.
• Deltagerne skal have cGVHD (som defineret af National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• Deltagerne kan have enten omfattende eller begrænset cGVHD, der kræver systemisk behandling
• Deltagerne skal have steroid refraktær cGVHD, defineret som at have vedvarende tegn og symptomer på kronisk GVHD på trods af brugen af ​​prednison ved ≥ 0,5 mg/kg/dag (eller tilsvarende) i mindst 4 uger i de foregående 12 måneder. Patienter kan forblive på steroider, mens de er tilmeldt undersøgelsen.
• Ingen tilføjelse eller subtraktion af anden immunsuppressiv medicin i mindst 4 uger før behandlingsstart.
• På stabilt immunsuppressivt regime i 2 uger før indskrivning. Justering af immunsuppressiv medicin for at opretholde et terapeutisk niveau er tilladt.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring.

Reproduktiv status: Definition af kvinder i den fødedygtige potentiale (WOCBP). WOCBP omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi), eller som ikke er postmenopausale (se definition nedenfor).

Postmenopause er defineret som:

• Kvinder, der har haft amenoré i ≥ 12 på hinanden følgende måneder (uden anden årsag), og som har et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 mIU/ml.
• Kvinder, der har uregelmæssige menstruationer og et dokumenteret serum FSH niveau > 35 mIU/ml.
• Kvinder, der tager hormonerstatningsterapi (HRT).

Følgende kvinder er WOCBP:

• Kvinder, der bruger følgende metoder til at forhindre graviditet: Orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter) eller mekaniske produkter såsom intrauterine anordninger eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddræbende midler).
• Kvinder, der praktiserer afholdenhed.
• Kvinder, der har en partner, der er steril (f.eks. på grund af vasektomi). WOCBP skal bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 10 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres.
• WOCBP skal have et negativt resultat af serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 0 til 48 timer før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder må ikke amme.
• Seksuelt aktive fertile mænd skal bruge effektiv prævention, hvis deres partnere er WOCBP.
• Forventet levetid på mere end > 3 måneder.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2 (se appendiks A).
• Laboratorietestresultater inden for disse intervaller:
• Absolut neutrofiltal ≥ 1500/mm³
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL
• Nyrefunktion vurderet ved beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formel (se appendiks B: Cockcroft-Gault-estimering af CrCl).
• Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN (medmindre leverdysfunktion er forårsaget af cGVHD)AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (medmindre leverdysfunktion er forårsaget af cGVHD).
• Mange patienter har en negativ PPD-hudtest og en negativ Quantiferon-analyse.
• Skal have evnen til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.
• Enhver alvorlig medicinsk tilstand (herunder, men ikke begrænset til igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi), laboratorieabnormitet eller psykiatrisk sygdom/social situation, der ville forhindre forsøgspersonen i at underskrive den informerede samtykkeerklæring eller begrænse overholdelse af studiekrav.
• Enhver tilstand, herunder tilstedeværelsen af ​​laboratorieabnormiteter, som sætter forsøgspersonen i en uacceptabel risiko, hvis han/hun skulle deltage i undersøgelsen eller forvirrer evnen til at fortolke data fra undersøgelsen.
• Brug af ethvert andet eksperimentelt lægemiddel eller terapi inden for 28 dage efter start af behandling med abatacept.
• Brug af biologisk antistofbehandling til cGVHD med rituximab, alemtuzumab eller ATG inden for 6 måneder efter start af behandling med abatacept.
• Brug af TNF-alfa-hæmmere inden for fire uger før studiestart.
• Løbende prednisonbehov >1 mg/kg/dag (eller tilsvarende)
• Ny immunosuppressiv medicin eller ECP inden for 28 dage efter start af behandling med abatacept.
• Donorlymfocytinfusion inden for 100 dage før tilmelding.
• Aktivt malignt sygdomstilbagefald eller anden aktiv malignitet med undtagelse af aktuelt behandlet basalcelle, pladecellecarcinom i huden eller carcinom "in situ" i livmoderhalsen eller brystet.
• Deltagere, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de gik ind i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Kendt seropositiv for eller positiv viral belastning for HIV eller positiv viral belastning for infektiøs hepatitis, type B (HBV) eller C (HCV).
• Ukontrolleret interkurrent aktiv infektion. Kontrolleret infektion på langvarig suppressiv eller vedligeholdelsesbehandling er tilladt.
• Brug af levende vacciner inden for fire uger efter start af abatacept.