Um estudo de fase I do abatacept no tratamento de pacientes com doença crônica do enxerto versus hospedeiro refratária a esteróides (cGVHD)

Critério de inclusão:

Os participantes devem atender aos seguintes critérios no exame de triagem para serem elegíveis para participar do estudo:

• Os participantes devem ser receptores de medula óssea alogênica ou transplante de células-tronco com regimes de condicionamento mieloablativo ou de intensidade reduzida.
• Os participantes devem ter pelo menos 100 dias após o transplante ou uma infusão de linfócitos do doador.
• Os participantes devem ter cGVHD (conforme definido pelo National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• Os participantes podem ter cGVHD extenso ou limitado que requer tratamento sistêmico
• Os participantes devem ter cGVHD refratário a esteróides, definido como tendo sinais e sintomas persistentes de GVHD crônico, apesar do uso de prednisona ≥ 0,5 mg/kg/dia (ou equivalente) por pelo menos 4 semanas nos 12 meses anteriores. Os pacientes podem permanecer em esteróides enquanto inscritos no estudo.
• Nenhuma adição ou subtração de outros medicamentos imunossupressores por pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento.
• Em regime imunossupressor estável por 2 semanas antes da inscrição. O ajuste de medicamentos imunossupressores para manter um nível terapêutico é permitido.
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do termo de consentimento informado.

Status Reprodutivo: Definição de Mulheres com Potencial para Ter Filhos (WOCBP). WOCBP compreende mulheres que tiveram menarca e que não foram submetidas à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não estão na pós-menopausa (ver definição abaixo).

A pós-menopausa é definida como:

• Mulheres que tiveram amenorreia por ≥ 12 meses consecutivos (sem outra causa) e que têm um nível documentado de hormônio folículo-estimulante (FSH) > 35 mIU/mL.
• Mulheres com períodos menstruais irregulares e nível sérico documentado de FSH > 35 mIU/mL.
• Mulheres que estão fazendo terapia de reposição hormonal (TRH).

As seguintes mulheres são WOCBP:

• Mulheres que usam os seguintes métodos para prevenir a gravidez: contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos cutâneos ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como dispositivos intrauterinos ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas).
• Mulheres que praticam a abstinência.
• Mulheres que têm um parceiro estéril (por exemplo, devido a vasectomia). O WOCBP deve usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante o estudo e por até 10 semanas após a última dose do medicamento do estudo, de forma que o risco de gravidez seja minimizado.
• WOCBP deve ter um resultado de teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 0 a 48 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
• As mulheres não devem estar amamentando.
• Homens férteis sexualmente ativos devem usar controle de natalidade eficaz se suas parceiras forem WOCBP.
• Expectativa de vida maior que > 3 meses.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2 (consulte o Apêndice A).
• Resultados de testes laboratoriais dentro destes intervalos:
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/mm³
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL
• Função renal avaliada pelo clearance de creatinina calculado ≥ 60ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apêndice B: Estimativa de Cockcroft-Gault de CrCl).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (a menos que a disfunção hepática seja causada por cGVHD)AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 3 x LSN (a menos que a disfunção hepática seja causada por cGVHD).
• Os pacientes têm um teste cutâneo PPD negativo e um ensaio Quantiferon negativo.
• Deve possuir a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os participantes que apresentarem qualquer uma das seguintes condições na triagem não serão elegíveis para admissão no estudo.
• Qualquer condição médica séria (incluindo, mas não se limitando a infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca), anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica/situação social que impediria o sujeito de assinar o formulário de consentimento informado ou limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais, que coloque o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo ou confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
• Uso de qualquer outro medicamento ou terapia experimental dentro de 28 dias após o início do tratamento com abatacept.
• Uso de terapia com anticorpos biológicos para cGVHD com rituximabe, alemtuzumabe ou ATG dentro de 6 meses após o início do tratamento com abatacept.
• Uso de inibidores de TNF alfa dentro de quatro semanas antes da entrada no estudo.
• Necessidade contínua de prednisona >1 mg/kg/dia (ou equivalente)
• Nova medicação imunossupressora ou PAE dentro de 28 dias após o início do tratamento com abatacept.
• Infusão de linfócitos do doador dentro de 100 dias antes da inscrição.
• Recidiva de doença maligna ativa ou outra malignidade ativa, com exceção de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma "in situ" do colo do útero ou da mama atualmente tratados.
• Participantes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
• Soropositivo conhecido ou carga viral positiva para HIV ou cargas virais positivas para hepatite infecciosa, tipo B (HBV) ou C (HCV).
• Infecção ativa intercorrente descontrolada. Infecção controlada em terapia supressiva ou de manutenção a longo prazo é permitida.
• Uso de vacinas vivas dentro de quatro semanas após o início do abatacept.