Un estudio de fase I de abatacept en el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica refractaria a esteroides (cGVHD)

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios en el examen de detección para ser elegibles para participar en el estudio:

• Los participantes deben ser receptores de un trasplante alogénico de médula ósea o de células madre con regímenes de acondicionamiento mieloablativo o de intensidad reducida.
• Los participantes deben tener al menos 100 días después del trasplante o de una infusión de linfocitos de donante.
• Los participantes deben tener cGVHD (según lo define el Proyecto de Desarrollo de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud sobre Criterios para Ensayos Clínicos en Enfermedad Crónica de Injerto contra Huésped)
• Los participantes pueden tener cGVHD extensa o limitada que requiera tratamiento sistémico
• Los participantes deben tener cGVHD resistente a los esteroides, definido como tener signos y síntomas persistentes de GVHD crónica a pesar del uso de prednisona a ≥ 0,5 mg/kg/día (o equivalente) durante al menos 4 semanas en los 12 meses anteriores. Los pacientes pueden permanecer con esteroides mientras estén inscritos en el estudio.
• Sin adición o sustracción de otros medicamentos inmunosupresores durante al menos 4 semanas antes de comenzar el tratamiento.
• En régimen inmunosupresor estable durante 2 semanas antes de la inscripción. Se permite el ajuste de medicamentos inmunosupresores para mantener un nivel terapéutico.
• Edad ≥ 18 años al momento de firmar el consentimiento informado.

Estado reproductivo: definición de mujeres en edad fértil (WOCBP). WOCBP comprende mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas (consulte la definición a continuación).

La posmenopausia se define como:

• Mujeres que han tenido amenorrea durante ≥ 12 meses consecutivos (sin otra causa) y que tienen un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) > 35 mIU/mL.
• Mujeres que tienen períodos menstruales irregulares y un nivel sérico de FSH documentado > 35 mIU/mL.
• Mujeres que están tomando terapia de reemplazo hormonal (TRH).

Las siguientes mujeres son WOCBP:

• Mujeres que usan los siguientes métodos para prevenir el embarazo: Anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches para la piel o productos implantados o inyectables), o productos mecánicos como dispositivos intrauterinos o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas).
• Mujeres que practican la abstinencia.
• Mujeres que tienen una pareja que es estéril (p. ej., debido a una vasectomía). WOCBP debe estar usando un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 10 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.
• WOCBP debe tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 0 a 48 horas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Los hombres fértiles sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos efectivos si sus parejas son WOCBP.
• Esperanza de vida mayor de > 3 meses.
• Estado funcional ECOG ≤ 2 (ver Apéndice A).
• Resultados de pruebas de laboratorio dentro de estos rangos:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm³
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL
• Función renal evaluada mediante el aclaramiento de creatinina calculado ≥ 60 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (ver Apéndice B: Estimación de CrCl de Cockcroft-Gault).
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN (a menos que la disfunción hepática sea causada por cGVHD) AST (SGOT) y ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (a menos que la disfunción hepática sea causada por cGVHD).
• Los pacientes tienen una prueba cutánea de PPD negativa y un ensayo Quantiferon negativo.
• Debe poseer la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.
• Cualquier condición médica grave (que incluye, entre otros, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca), anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica/situación social que impediría que el sujeto firmara el formulario de consentimiento informado o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Cualquier condición, incluida la presencia de anomalías de laboratorio, que coloque al sujeto en un riesgo inaceptable si participara en el estudio o confunda la capacidad de interpretar los datos del estudio.
• Uso de cualquier otro fármaco o terapia experimental en los 28 días siguientes al inicio del tratamiento con abatacept.
• Uso de terapia de anticuerpos biológicos para cGVHD con rituximab, alemtuzumab o ATG dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con abatacept.
• Uso de inhibidores de TNF alfa dentro de las cuatro semanas anteriores al ingreso al estudio.
• Requerimiento continuo de prednisona >1 mg/kg/día (o equivalente)
• Nueva medicación inmunosupresora o ECP dentro de los 28 días de iniciado el tratamiento con abatacept.
• Infusión de linfocitos del donante dentro de los 100 días anteriores a la inscripción.
• Recaída de enfermedad maligna activa u otra malignidad activa con la excepción de carcinoma de células basales, de células escamosas de la piel o carcinoma "in situ" de cuello uterino o mama actualmente tratados.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• Seropositivo conocido o carga viral positiva para VIH o carga viral positiva para hepatitis infecciosa, tipo B (VHB) o C (VHC).
• Infección activa intercurrente no controlada. Se permite la infección controlada con terapia supresora o de mantenimiento a largo plazo.
• Uso de vacunas vivas dentro de las cuatro semanas posteriores al inicio de abatacept.