Az abatacept I. fázisú vizsgálata szteroidrefrakter krónikus graft versus host betegségben (cGVHD) szenvedő betegek kezelésében
A résztvevőt felkérik, hogy vegyen részt ebben a vizsgálatban, mert krónikus graft versus host betegségben (cGVHD) szenved, amely nem reagál a szokásos szteroidkezelésre. Ez a kutatás egy módja annak, hogy új ismereteket szerezzünk a cGVHD-s betegek kezeléséről. Ez a kutatás az abatacept nevű gyógyszert értékeli.
Az abatacept egy olyan gyógyszer, amely megváltoztatja és elnyomja az immunrendszert. Az abataceptet az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) hagyta jóvá közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére felnőtteknél és súlyos juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás (JIA) kezelésére olyan betegeknél, akiknél a betegséget módosító antireumatikus gyógyszerekkel (DMARD) végzett korábbi kezelés sikertelen volt. ). Ezek autoimmun állapotok, amelyeket a normális szöveteket és szerveket megtámadó, túlműködő immunrendszer okoz. Jelenleg számos egyéb autoimmun betegségben tesztelik. Ebben az esetben ez kísérleti jellegű.
A cGVHD-t az okozza, hogy a donorsejtek megtámadják a recipiens különböző szerveit. A kutatók megpróbálják minimalizálni ezt az immuntámadást kortikoszteroidok, például prednizon alkalmazásával. Súlyos esetekben a prednizon nem elegendő, és ezen kívül más immunszuppresszív gyógyszereket is alkalmaznak a cGVHD hatékonyabb szabályozása, valamint a kortikoszteroidok dózisának és ennek következtében a többszörös mellékhatások korlátozása érdekében. Ezt a vizsgálatot annak megállapítására végzik, hogy az abatacept használata biztonságos-e a cGVHD-ben szenvedő betegeknél, és elősegítheti-e a cGVHD jobb kontrollját.
A vizsgálat során a résztvevőket az abatacept-kezelés mellékhatásaira és a cGVHD kezelésre adott válaszára értékelik. A vizsgálatban résztvevők két csoportja lesz. Az első csoportot viszonylag alacsony dózisú abatacepttel kezelik. Ha ezt biztonságosnak találják, akkor a második csoportot magasabb dózissal kezelik. Minden 2 hetes látogatáskor három-négy evőkanál vért vesznek, hogy meghatározzák vérképét, vese- és májműködését. A vér egy részét egy kutatólaboratóriumban fogják felhasználni, hogy tanulmányozzák az immunrendszer méréseit, és azt, hogy a kezelés milyen hatással lehet rájuk.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A kutatás megkezdése előtt (szűrés): A hozzájárulási űrlap aláírása után a résztvevőt felkérik, hogy vegyen részt néhány szűrővizsgálaton vagy eljáráson, hogy megtudja, részt vehet-e a kutatási vizsgálatban. Ezen tesztek és eljárások közül sok valószínűleg a rendszeres cGVHD ellátás részét képezi, és akkor is elvégezhető, ha kiderül, hogy a résztvevő nem vesz részt a kutatási vizsgálatban. Ha a résztvevő a közelmúltban átesett ezen tesztek vagy eljárások némelyikén, előfordulhat, hogy meg kell ismételni, vagy nem.
- Teljes körű kórtörténet és fizikális vizsgálat
- Vérvétel: 3-4 evőkanál vért veszünk a résztvevők teljes vérképének, vese-, máj- és pajzsmirigyműködésének mérésére.
- Betegségértékelés: Attól függően, hogy milyen szerveket érint a cGVHD, a résztvevő vérvizsgálaton vagy bőrvizsgálaton, szemvizsgálaton vagy fogorvosi vizsgálaton eshet át.
- Elektrokardiogram (EKG): nem invazív teszt, amely a résztvevő szívének elektromos aktivitását méri
- Tuberkulin bőrpróba és kvantiferon vérvizsgálat a tuberkulózis kizárására
- Terhességi vizsgálat adott esetben
- HIV és hepatitis vérvizsgálat: 2-3 teáskanál vért veszünk a HIV-teszt elvégzéséhez. A résztvevőt felkérik, hogy írjon alá egy külön hozzájárulási űrlapot ehhez a teszthez. A résztvevő orvosa megbeszéli ennek a vizsgálatnak az eredményeit a résztvevővel, és az eredmények az állandó kórlapjuk részévé válnak. A résztvevő kérhet magán HIV-tesztet a beleegyezése előtt, és az eredmények alapján eldöntheti, hogy részt vesz-e ebben a vizsgálatban vagy sem, vagy a HIV-teszt az orvosi nyilvántartásába kerül.
Ha ezek a tesztek azt mutatják, hogy a résztvevő jogosult a kutatási vizsgálatban való részvételre, a résztvevő megkezdi a vizsgálati kezelést. Ha a résztvevő nem felel meg a jogosultsági feltételeknek, a résztvevő nem vehet részt ebben a kutatásban.
A szűrés során elvégzendő további kutatási eljárások:
- Vérvizsgálat kutatása: a résztvevő immunrendszerének mérésére
Miután a szűrési eljárások megerősítik, hogy a résztvevő jogosult a kutatásban való részvételre:
- Mivel a kutatók a vizsgált gyógyszer legmagasabb dózisát keresik, amely biztonságosan, súlyos vagy kezelhetetlen mellékhatások nélkül beadható az abataceptet szedő résztvevők számára, ezért nem mindenki, aki részt vesz ebben a kutatásban, nem kapja meg a vizsgált gyógyszer azonos dózisát. A résztvevő adagja attól függ, hogy hány résztvevőt vettek fel a vizsgálatba a résztvevő előtt, és hogy mennyire tolerálták az adagokat.
- A kezelés teljes időtartama ebben a vizsgálatban körülbelül 113 nap vagy 6 kezelés. Az 1-3 adagot kéthetente kell beadni. Egy hónappal a 3. adag után az abataceptet négyhetente adják be a fennmaradó három adagban (4-6. adag). A kezelést ezeken a napokon intravénásan adják be. Az utolsó adag kezelését követően egy hónappal a résztvevőt a klinikán látják. A résztvevőt hetente látják a klinikán a 4. adagig, majd 2 hetente utánkövetésre akkor is, ha a résztvevő nem részesül kezelésben.
- A résztvevők első csoportját alacsonyabb dózisú abatacepttel kezelik. Ha ezt az adagot biztonságosnak találják, akkor a második csoportot magasabb dózissal kezelik.
A kezelés ideje alatt a résztvevő kéthetente megjelenik a klinikán. Minden látogatás alkalmával a következőkre kerül sor:
- Teljes körű kórtörténet és fizikális vizsgálat
- Vérvétel: 3-4 evőkanál vért vesznek a teljes vérképük, a vese-, máj- és pajzsmirigyműködésük mérésére.
- Vérvizsgálat kutatása: a résztvevő immunrendszerének mérésére
- A kezelés napjain a résztvevő cGVHD-értékelésen esik át attól függően, hogy mely szervek érintettek
A vizsgált gyógyszer utolsó adagja után:
Miután a résztvevő befejezte a gyógyszer szedését a vizsgálat során, a következő eljárásokra és tesztekre kerül sor:
- Biztonsági értékelés 28 nappal a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után.
- Teljes körű kórtörténet és fizikális vizsgálat
- Vérvétel: 3-4 evőkanál vért veszünk a résztvevő teljes vérképének, vese-, máj- és pajzsmirigyműködésének mérésére.
- Betegségfelmérés: fizikális vizsgálattal és vérvizsgálattal, ha a résztvevő leukémiás vagy myeloma multiplexben szenved, illetve fizikális vizsgálattal és PET/CT vagy CT vizsgálattal, ha limfómája van. Ezeket a biztonsági értékelő látogatáson, valamint a 3 és 6 hónapos utóellenőrző látogatásokon végzik el.
- Elektrokardiogram
- Vérvizsgálat kutatása: az immunrendszer méréseinek tanulmányozása
- Miután a résztvevő befejezte a kezelést a vizsgálat során, havonta követik őket 6 hónapig
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02215
- Beth Israel Deaconess Medical Center
-
Boston, Massachusetts, Egyesült Államok, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
A résztvevőknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük a szűrővizsgálat során, hogy részt vehessenek a vizsgálatban:
- A résztvevőknek allogén csontvelő- vagy őssejt-transzplantáción kell részesülniük mieloablatív vagy csökkentett intenzitású kondicionáló kezeléssel.
- A résztvevőknek legalább 100 nappal a transzplantáció vagy a donor limfocita infúzió után kell lenniük.
- A résztvevőknek cGVHD-vel kell rendelkezniük (a Nemzeti Egészségügyi Intézet Konszenzus Fejlesztési Projektjének meghatározása szerint a krónikus graft-versus-host betegség klinikai vizsgálatainak kritériumairól)
- A résztvevők kiterjedt vagy korlátozott cGVHD-vel rendelkezhetnek, amely szisztémás kezelést igényel
- A résztvevőknek szteroid rezisztens cGVHD-vel kell rendelkezniük, amely a krónikus GVHD jelei és tünetei a megelőző 12 hónapban legalább 4 hétig tartó ≥ 0,5 mg/kg/nap (vagy azzal egyenértékű) prednizon alkalmazása ellenére is fennállnak. A betegek továbbra is szedhetnek szteroidokat, amíg be vannak vonva a vizsgálatba.
- A kezelés megkezdése előtt legalább 4 hétig nem kell hozzáadni vagy kivonni más immunszuppresszív gyógyszereket.
- Stabil immunszuppresszív kezelésben, 2 hétig a beiratkozás előtt. Az immunszuppresszív gyógyszerek módosítása a terápiás szint fenntartása érdekében megengedett.
- Életkor ≥ 18 év a beleegyező nyilatkozat aláírásakor.
Reproduktív állapot: A gyermekvállalási potenciállal rendelkező nők meghatározása (WOCBP). A WOCBP olyan nőket foglal magában, akiknél átesett a menarche, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy akik nem posztmenopauzában vannak (lásd lent a definíciót).
A posztmenopauza a következőképpen definiálható:
- Olyan nők, akiknek 12 egymást követő hónapig tartó amenorrhoeája volt (más ok nélkül), és akiknél a szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) dokumentált szintje > 35 mIU/ml.
- Olyan nők, akiknek rendszertelen menstruációjuk van, és a dokumentált szérum FSH-szint > 35 mIU/ml.
- Hormonpótló terápiát (HRT) szedő nők.
A következő nők WOCBP:
- Nők, akik a következő módszereket alkalmazzák a terhesség megelőzésére: Orális fogamzásgátlók, egyéb hormonális fogamzásgátlók (hüvelykészítmények, bőrtapaszok vagy beültetett vagy injekciós termékek), vagy mechanikai termékek, például méhen belüli eszközök vagy védőmódszerek (rekeszizom, óvszer, spermicidek).
- Az absztinenciát gyakorló nők.
- Nők, akiknek steril partnerük van (pl. vazektómia miatt). A WOCBP-nek elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia a terhesség elkerülése érdekében a vizsgálat teljes ideje alatt és a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 10 hétig oly módon, hogy a terhesség kockázata minimális legyen.
- A WOCBP-nek negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszt eredménynek kell lennie (minimális érzékenység 25 NE/L vagy azzal egyenértékű HCG egység) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 0-48 órával.
- A nők nem szoptathatnak.
- A szexuálisan aktív, termékeny férfiaknak hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, ha partnerük WOCBP.
- A várható élettartam több mint 3 hónap.
- ECOG teljesítmény állapota ≤ 2 (lásd A függeléket).
- Laboratóriumi vizsgálati eredmények az alábbi tartományokon belül:
- Abszolút neutrofilszám ≥ 1500/mm³
- A szérum kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
- A vesefunkciót a számított kreatinin-clearance ≥ 60 ml/perc értékével határozták meg a Cockcroft-Gault képlet alapján (lásd a B. függeléket: A CrCl Cockcroft-Gault becslése).
- Összes bilirubin ≤ 1,5 x ULN (kivéve, ha a májműködési zavart a cGVHD okozza) AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (kivéve, ha a májműködési zavart a cGVHD okozza).
- A betegek gyakran negatív PPD bőrteszttel és negatív Quantiferon teszttel rendelkeznek.
- Képesnek kell lennie arra, hogy megértse az írásos beleegyező nyilatkozatot, és hajlandó legyen aláírni.
Kizárási kritériumok:
- Azok a résztvevők, akik a szűrés során az alábbi feltételek bármelyikét mutatják, nem vehetnek részt a vizsgálatban.
- Bármilyen súlyos egészségügyi állapot (ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil anginát, a szívritmuszavart), laboratóriumi eltérést vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzetet, amely megakadályozná az alanyt abban, hogy aláírja a beleegyező nyilatkozatot vagy korlátozza a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
- Bármilyen állapot, beleértve a laboratóriumi eltérések jelenlétét is, amely elfogadhatatlan kockázatnak teszi ki az alanyt, ha részt vesz a vizsgálatban, vagy megzavarja a vizsgálatból származó adatok értelmezésének képességét.
- Bármilyen más kísérleti gyógyszer vagy terápia alkalmazása az abatacept-kezelés megkezdését követő 28 napon belül.
- Biológiai antitestterápia alkalmazása cGVHD-re rituximabbal, alemtuzumabbal vagy ATG-vel az abatacept-kezelés megkezdését követő 6 hónapon belül.
- TNF-alfa-gátlók alkalmazása a vizsgálatba való belépés előtt négy héten belül.
- Folyamatos prednizonszükséglet >1 mg/ttkg/nap (vagy azzal egyenértékű)
- Új immunszuppresszív gyógyszer vagy ECP az abatacept-kezelés megkezdését követő 28 napon belül.
- Donor limfocita infúzió a beiratkozást megelőző 100 napon belül.
- Aktív rosszindulatú betegség visszaesése vagy más aktív rosszindulatú daganat, kivéve a jelenleg kezelt bazális sejteket, a bőr laphámsejtes karcinómáját vagy a méhnyak vagy a mell "in situ" karcinómáját.
- Azok a résztvevők, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépést megelőzően, vagy azok, akik nem gyógyultak meg a 4 hétnél régebben beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből.
- Ismert szeropozitív vagy pozitív vírusterhelés HIV-re, vagy pozitív vírusterhelés fertőző hepatitis B (HBV) vagy C (HCV) esetében.
- Kontrollálatlan interkurrens aktív fertőzés. Kontrollált fertőzés hosszú távú szuppresszív vagy fenntartó terápia mellett megengedett.
- Élő vakcinák alkalmazása az abatacept megkezdését követő négy héten belül.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Abatacept
Az abataceptet összesen 6 adagban adják be.
Az 1-3. dózist kéthetes időközönként (+/-2 nap) kell beadni.
Egy hónappal a 3. adag után az abataceptet négyhetes időközönként (+/-2 nap) adják be három adagban (4-6. dózis).
A betegeket az Abatacept utolsó adagját követő 28 napig követik a toxicitás szempontjából.
Ezután hat hónapon keresztül havonta látják a betegeket.
|
A vizsgálat a standard 3+3 elrendezést követi, az abatacept két növekvő dózisával a maximális tolerált dózis (MTD) meghatározása érdekében: 3 mg/kg (1. dózisszint) és 10 mg/kg (2. dózisszint).
Dóziskorlátozó toxicitás (DLT) alatt minden olyan 3. vagy 4. fokozatú toxicitást értünk, amelyről úgy ítéljük meg, hogy valószínűleg vagy határozottan összefügg az abatacepttel.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Number of Participants With Dose-Limiting Toxicities (DLTs)
Időkeret: The first 8 weeks of treatment
|
The study will follow a standard 3+3 design with two escalating doses of abatacept to determine the maximum tolerated dose (MTD): 3 mg/kg (dose level 1) and 10 mg/kg (dose level 2).
Dose-limiting toxicities (DLTs) are defined as any Grade 3 or 4 toxicities judged to be probably or definitely related to abatacept.
|
The first 8 weeks of treatment
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Determination of the Efficacy of a 141 Day/6 Dose Course of Abatacept in Patients With Steroid Refractory cGVHD (Phase 2 Cohort Only)
Időkeret: 1 month following 6th dose of abatacept
|
Following identification of MTD, the study expanded to a phase 2 cohort.
One outcome of the phase 2 cohort was efficacy.
Determination of the efficacy (in terms of cGVHD symptoms, score and steroid dose) of a 141 day/6 dose course of abatacept in patients with steroid refractory cGVHD.
|
1 month following 6th dose of abatacept
|
|
Examination of the Immunologic Effects (Changes in % of Cells Expressing CD4 and PD1) Associated With the Administration of Abatacept in Patients With Steroid Refractory cGVHD (Phase 2 Cohort Only)
Időkeret: 1 month after 6th dose of abatacept
|
Following identification of MTD, the study expanded to a phase 2 cohort.
One outcome of the phase 2 cohort was immunologic effects of abatacept.
This was evaluated through flow cytometry to measure changes in % of cells expressing CD4 and PD1.
|
1 month after 6th dose of abatacept
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Jacalyn Rosenblatt, MD, Beth Israel Deaconess Medical Center
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Nahas MR, Soiffer RJ, Kim HT, Alyea EP 3rd, Arnason J, Joyce R, Antin JH, Ho VT, Stroopinsky D, Li S, Levine JD, McMasters M, Jain S, Hamdan A, Tzachanis D, Bryant MP, Logan EK, Bazemore J, Stewart J, Joyce A, Stephenson S, Washington A, Cole L, Pyzer A, Leaf RK, Avigan DE, Rosenblatt J. Phase 1 clinical trial evaluating abatacept in patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2018 Jun 21;131(25):2836-2845. doi: 10.1182/blood-2017-05-780239. Epub 2018 Mar 16.
- Koshy AG, Kim HT, Liegel J, Arnason J, Ho VT, Antin JH, Joyce R, Cutler C, Gooptu M, Nikiforow S, Logan EK, Elavalakanar P, Narcis M, Stroopinsky D, Avigan ZM, Boussi L, Stephenson S, El Banna H, Bindal P, Cheloni G, Avigan DE, Soiffer RJ, Rosenblatt J. Phase 2 clinical trial evaluating abatacept in patients with steroid-refractory chronic graft-versus-host disease. Blood. 2023 Jun 15;141(24):2932-2943. doi: 10.1182/blood.2022019107.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Tüdőgyulladás szervezése
- Immunrendszeri betegségek
- Légúti betegségek
- Tüdőbetegségek
- Bronchiális betegségek
- Tüdőbetegségek, obstruktív
- Bronchiolitis Obliterans
- Bronchiolitis
- Hörghurut
- Bronchiolitis Obliterans szindróma
- Átültetett vs gazdabetegség
- Immunkonjugátumok
- Aminosavak, peptidek és fehérjék
- Fehérjék
- Antitestek
- Immunoglobulinok
- Vérfehérjék
- Szérumglobulinok
- Globulinok
- Abatacept
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 13-358
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .