Een fase I-studie van abatacept bij de behandeling van patiënten met steroïde refractaire chronische graft-versus-hostziekte (cGVHD)

Inclusiecriteria:

Deelnemers moeten bij het screeningsonderzoek aan de volgende criteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:

• Deelnemers moeten ontvangers zijn van een allogene beenmerg- of stamceltransplantatie met myeloablatieve of conditioneringsregimes met verminderde intensiteit.
• Deelnemers moeten minimaal 100 dagen na de transplantatie of een donorlymfocyteninfuus zijn.
• Deelnemers moeten cGVHD hebben (zoals gedefinieerd door het National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• Deelnemers kunnen een uitgebreide of beperkte cGVHD hebben die systemische behandeling vereist
• Deelnemers moeten steroïde refractaire cGVHD hebben, gedefinieerd als aanhoudende tekenen en symptomen van chronische GVHD ondanks het gebruik van prednison bij ≥ 0,5 mg/kg/dag (of equivalent) gedurende ten minste 4 weken in de voorgaande 12 maanden. Patiënten kunnen steroïden blijven gebruiken terwijl ze aan het onderzoek deelnemen.
• Geen toevoeging of aftrek van andere immunosuppressiva gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de behandeling.
• Op stabiel immunosuppressief regime gedurende 2 weken voorafgaand aan inschrijving. Aanpassing van immunosuppressiva om een ​​therapeutisch niveau te behouden is toegestaan.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van ondertekening van het toestemmingsformulier.

Reproductieve status: definitie van vrouwen die kinderen kunnen krijgen (WOCBP). WOCBP omvat vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) hebben ondergaan of die niet postmenopauzaal zijn (zie onderstaande definitie).

Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

• Vrouwen die ≥ 12 opeenvolgende maanden amenorroe hebben gehad (zonder een andere oorzaak) en die een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau hebben > 35 mIE/ml.
• Vrouwen met een onregelmatige menstruatie en een gedocumenteerd serum-FSH-gehalte > 35 mIE/ml.
• Vrouwen die hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken.

De volgende vrouwen zijn WOCBP:

• Vrouwen die de volgende methoden gebruiken om zwangerschap te voorkomen: Orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals spiraaltjes of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen).
• Vrouwen die onthouding beoefenen.
• Vrouwen die een partner hebben die onvruchtbaar is (bijvoorbeeld door vasectomie). WOCBP moet een aanvaardbare anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 10 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.
• WOCBP moet een negatief serum- of urine-zwangerschapstestresultaat hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 0 tot 48 uur vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven.
• Seksueel actieve, vruchtbare mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken als hun partners WOCBP zijn.
• Levensverwachting van meer dan > 3 maanden.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2 (zie bijlage A).
• Laboratoriumtestresultaten binnen deze bereiken:
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/mm³
• Serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dL
• Nierfunctie bepaald aan de hand van berekende creatinineklaring ≥ 60 ml/min volgens de Cockcroft-Gault-formule (zie Bijlage B: Cockcroft-Gault-schatting van CrCl).
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN (tenzij leverfunctiestoornis wordt veroorzaakt door cGVHD) ASAT (SGOT) en ALAT (SGPT) ≤ 3 x ULN (tenzij leverfunctiestoornis wordt veroorzaakt door cGVHD).
• Patiënten hebben vaak een negatieve PPD-huidtest en een negatieve Quantiferon-test.
• Moet beschikken over het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.
• Elke ernstige medische aandoening (inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen), laboratoriumafwijkingen of psychiatrische ziekte/sociale situatie waardoor de proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming niet kan ondertekenen of beperking van de naleving van de studievereisten.
• Elke aandoening, inclusief de aanwezigheid van laboratoriumafwijkingen, waardoor de proefpersoon een onaanvaardbaar risico loopt als hij/zij zou deelnemen aan het onderzoek of het vermogen om gegevens uit het onderzoek te interpreteren in de war brengt.
• Gebruik van een ander experimenteel geneesmiddel of therapie binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling met abatacept.
• Gebruik van biologische antilichaamtherapie voor cGVHD met rituximab, alemtuzumab of ATG binnen 6 maanden na aanvang van de behandeling met abatacept.
• Gebruik van TNF-alfaremmers binnen vier weken voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Aanhoudende behoefte aan prednison >1 mg/kg/dag (of equivalent)
• Nieuwe immunosuppressiva of ECP binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling met abatacept.
• Infusie van donorlymfocyten binnen 100 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Terugval van actieve kwaadaardige ziekte of andere actieve maligniteit, met uitzondering van momenteel behandelde basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom "in situ" van de baarmoederhals of borst.
• Deelnemers die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• Bekende seropositieve of positieve viral load voor HIV of positieve viral load voor infectieuze hepatitis, type B (HBV) of C (HCV).
• Ongecontroleerde intercurrente actieve infectie. Gecontroleerde infectie bij langdurige onderdrukkende of onderhoudstherapie is toegestaan.
• Gebruik van levende vaccins binnen vier weken na het starten van abatacept.