Исследование фазы I абатацепта при лечении пациентов с резистентной к стероидам хронической болезнью трансплантат против хозяина (cGVHD)

Критерии включения:

Участники должны соответствовать следующим критериям скринингового обследования, чтобы иметь право на участие в исследовании:

• Участники должны быть реципиентами аллогенной трансплантации костного мозга или стволовых клеток с миелоаблативными режимами или режимами кондиционирования пониженной интенсивности.
• Участники должны быть не менее 100 дней после трансплантации или инфузии донорских лимфоцитов.
• Участники должны иметь cGVHD (как определено Национальным институтом здравоохранения Проект разработки консенсуса по критериям для клинических испытаний при хронической болезни трансплантат против хозяина)
• Участники могут иметь обширную или ограниченную хРТПХ, требующую системного лечения.
• У участников должна быть резистентная к стероидам cРТПХ, определяемая как наличие стойких признаков и симптомов хронической РТПХ, несмотря на использование преднизолона в дозе ≥ 0,5 мг/кг/день (или эквивалента) в течение не менее 4 недель в течение предшествующих 12 месяцев. Пациенты могут продолжать принимать стероиды, пока они включены в исследование.
• Запрещается добавление или отмена других иммуносупрессивных препаратов в течение как минимум 4 недель до начала лечения.
• На стабильном иммуносупрессивном режиме в течение 2 недель до зачисления. Коррекция иммуносупрессивных препаратов для поддержания терапевтического уровня разрешена.
• Возраст ≥ 18 лет на момент подписания формы информированного согласия.

Репродуктивный статус: определение женщин с детородным потенциалом (WOCBP). WOCBP включает женщин, у которых наступило менархе и которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе (см. определение ниже).

Постменопауза определяется как:

• Женщины с аменореей в течение ≥ 12 месяцев подряд (без другой причины) и с документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл.
• Женщины с нерегулярными менструациями и документально подтвержденным уровнем ФСГ в сыворотке > 35 мМЕ/мл.
• Женщины, принимающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ).

Следующие женщины являются WOCBP:

• Женщины, использующие следующие методы предотвращения беременности: оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные средства, пластыри для кожи, имплантированные или инъекционные средства) или механические средства, такие как внутриматочные спирали или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды).
• Женщины, практикующие воздержание.
• Женщины, у которых бесплодный партнер (например, из-за вазэктомии). WOCBP должен использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 10 недель после приема последней дозы исследуемого препарата таким образом, чтобы минимизировать риск беременности.
• WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 0–48 часов до первой дозы исследуемого препарата.
• Женщины не должны кормить грудью.
• Сексуально активные фертильные мужчины должны использовать эффективные противозачаточные средства, если их партнеры являются WOCBP.
• Ожидаемая продолжительность жизни более > 3 месяцев.
• Состояние работоспособности по ECOG ≤ 2 (см. Приложение A).
• Результаты лабораторных исследований в этих пределах:
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мм³
• Креатинин сыворотки ≤ 2,0 мг/дл
• Функция почек оценивалась по расчетному клиренсу креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (см. Приложение B: Оценка CrCl по Кокрофту-Голту).
• Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН (если дисфункция печени не вызвана хРТПХ) АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤ 3 x ULN (если дисфункция печени не вызвана хРТПХ).
• Многие пациенты имеют отрицательный кожный тест PPD и отрицательный анализ Quantiferon.
• Должен обладать способностью понимать и готовностью подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Участники, у которых во время скрининга обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.
• Любое серьезное заболевание (включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию), отклонение лабораторных показателей или психическое заболевание/социальную ситуацию, которые не позволяют субъекту подписать форму информированного согласия или ограничить соблюдение требований исследования.
• Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняет интерпретацию данных исследования.
• Использование любого другого экспериментального препарата или терапии в течение 28 дней после начала лечения абатацептом.
• Использование терапии биологическими антителами при хРТПХ с помощью ритуксимаба, алемтузумаба или АТГ в течение 6 месяцев после начала лечения абатацептом.
• Использование ингибиторов ФНО-альфа в течение четырех недель до включения в исследование.
• Текущая потребность в преднизолоне > 1 мг/кг/день (или эквивалент)
• Новые иммуносупрессивные препараты или ТЭК в течение 28 дней после начала лечения абатацептом.
• Инфузия донорских лимфоцитов в течение 100 дней до включения в исследование.
• Рецидив активного злокачественного заболевания или другое активное злокачественное новообразование, за исключением базально-клеточного, плоскоклеточного рака кожи или рака «in situ» шейки матки или молочной железы.
• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Известный сероположительный результат или положительная вирусная нагрузка на ВИЧ или положительная вирусная нагрузка на инфекционный гепатит типа B (HBV) или C (HCV).
• Неконтролируемая интеркуррентная активная инфекция. Допускается контролируемая инфекция при длительной супрессивной или поддерживающей терапии.
• Использование живых вакцин в течение четырех недель после начала применения абатацепта.