En fas I-studie av Abatacept vid behandling av patienter med steroidrefraktär kronisk transplantat kontra värdsjukdom (cGVHD)

Inklusionskriterier:

Deltagare måste uppfylla följande kriterier vid screeningundersökning för att vara berättigade att delta i studien:

• Deltagarna måste vara mottagare av en allogen benmärgs- eller stamcellstransplantation med myeloablativ eller reducerad intensitetsbehandling.
• Deltagarna måste vara minst 100 dagar efter transplantationen eller en donatorlymfocytinfusion.
• Deltagare måste ha cGVHD (enligt definitionen av National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• Deltagarna kan ha antingen omfattande eller begränsad cGVHD som kräver systemisk behandling
• Deltagarna måste ha steroidrefraktär cGVHD, definierat som att de har ihållande tecken och symtom på kronisk GVHD trots användningen av prednison vid ≥ 0,5 mg/kg/dag (eller motsvarande) i minst 4 veckor under de föregående 12 månaderna. Patienter kan stanna kvar på steroider medan de är inskrivna i studien.
• Inget tillägg eller subtraktion av andra immunsuppressiva läkemedel under minst 4 veckor innan behandlingen påbörjas.
• På stabil immunsuppressiv regim i 2 veckor före inskrivning. Justering av immunsuppressiva läkemedel för att upprätthålla en terapeutisk nivå är tillåten.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke.

Reproduktiv status: Definition av kvinnor med barnförmåga (WOCBP). WOCBP omfattar kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som inte är postmenopausala (se definition nedan).

Postmenopaus definieras som:

• Kvinnor som har haft amenorré i ≥ 12 månader i följd (utan annan orsak) och som har en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum > 35 mIU/ml.
• Kvinnor som har oregelbunden menstruation och en dokumenterad FSH-nivå i serum > 35 mIU/ml.
• Kvinnor som tar hormonbehandling (HRT).

Följande kvinnor är WOCBP:

• Kvinnor som använder följande metoder för att förhindra graviditet: Orala preventivmedel, andra hormonella preventivmedel (vaginala produkter, hudplåster eller implanterade eller injicerbara produkter), eller mekaniska produkter såsom intrauterina enheter eller barriärmetoder (diafragma, kondomer, spermiedödande medel).
• Kvinnor som utövar abstinens.
• Kvinnor som har en partner som är steril (t.ex. på grund av vasektomi). WOCBP måste använda en acceptabel preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i upp till 10 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet på ett sådant sätt att risken för graviditet minimeras.
• WOCBP måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstestresultat (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter HCG) inom 0 till 48 timmar före den första dosen av studieläkemedlet.
• Kvinnor får inte amma.
• Sexuellt aktiva fertila män måste använda effektiv preventivmedel om deras partner är WOCBP.
• Förväntad livslängd över > 3 månader.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2 (se bilaga A).
• Laboratorietestresultat inom dessa intervall:
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1500/mm³
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL
• Njurfunktionen bedömd genom beräknat kreatininclearance ≥ 60 ml/min med Cockcroft-Gaults formel (se bilaga B: Cockcroft-Gaults uppskattning av CrCl).
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (såvida inte leverdysfunktion orsakas av cGVHD)AST (SGOT) och ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (såvida inte leverdysfunktion orsakas av cGVHD).
• Många patienter har ett negativt PPD-hudtest och en negativ Quantiferon-analys.
• Måste ha förmågan att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som uppvisar något av följande tillstånd vid screening kommer inte att vara berättigade till inträde i studien.
• Alla allvarliga medicinska tillstånd (inklusive men inte begränsat till pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi), laboratorieavvikelser eller psykiatrisk sjukdom/social situation som skulle hindra patienten från att skriva på formuläret för informerat samtycke eller begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Alla tillstånd, inklusive förekomsten av laboratorieavvikelser, som utsätter försökspersonen för en oacceptabel risk om han/hon skulle delta i studien eller förvirrar förmågan att tolka data från studien.
• Användning av något annat experimentellt läkemedel eller terapi inom 28 dagar efter påbörjad behandling med abatacept.
• Användning av biologisk antikroppsbehandling för cGVHD med rituximab, alemtuzumab eller ATG inom 6 månader efter påbörjad behandling med abatacept.
• Användning av TNF-alfa-hämmare inom fyra veckor före studiestart.
• Pågående prednisonbehov >1 mg/kg/dag (eller motsvarande)
• Ny immunsuppressiv medicin eller ECP inom 28 dagar efter påbörjad behandling med abatacept.
• Infusion av donatorlymfocyter inom 100 dagar före inskrivning.
• Aktivt återfall av malign sjukdom eller annan aktiv malignitet med undantag av för närvarande behandlad basalcell, skivepitelcancer i huden eller karcinom "in situ" i livmoderhalsen eller bröstet.
• Deltagare som har genomgått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
• Känd seropositiv för eller positiv viral belastning för HIV eller positiv viral belastning för infektiös hepatit, typ B (HBV) eller C (HCV).
• Okontrollerad interkurrent aktiv infektion. Kontrollerad infektion på långvarig suppressiv eller underhållsbehandling är tillåten.
• Användning av levande vaccin inom fyra veckor efter start av abatacept.