En fase I-studie av Abatacept i behandling av pasienter med steroid refraktær kronisk graft versus vertssykdom (cGVHD)

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle følgende kriterier ved screeningundersøkelse for å være kvalifisert til å delta i studien:

• Deltakerne må være mottakere av en allogen benmargs- eller stamcelletransplantasjon med myeloablativ eller redusert intensitetsbehandling.
• Deltakerne må være minst 100 dager etter transplantasjonen eller en donorlymfocyttinfusjon.
• Deltakerne må ha cGVHD (som definert av National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• Deltakerne kan ha enten omfattende eller begrenset cGVHD som krever systemisk behandling
• Deltakerne må ha steroid refraktær cGVHD, definert som å ha vedvarende tegn og symptomer på kronisk GVHD til tross for bruk av prednison ved ≥ 0,5 mg/kg/dag (eller tilsvarende) i minst 4 uker i de foregående 12 månedene. Pasienter kan forbli på steroider mens de er registrert i studien.
• Ingen tillegg eller subtraksjon av andre immunsuppressive medisiner i minst 4 uker før behandlingsstart.
• På stabilt immunsuppressivt regime i 2 uker før påmelding. Justering av immundempende medisiner for å opprettholde et terapeutisk nivå er tillatt.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for signering av skjemaet for informert samtykke.

Reproduktiv status: Definisjon av kvinner med fødeevne (WOCBP). WOCBP omfatter kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale (se definisjon nedenfor).

Postmenopause er definert som:

• Kvinner som har hatt amenoré i ≥ 12 måneder på rad (uten annen årsak) og som har et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 mIU/ml.
• Kvinner som har uregelmessige menstruasjoner og et dokumentert serum FSH-nivå > 35 mIU/ml.
• Kvinner som tar hormonbehandling (HRT).

Følgende kvinner er WOCBP:

• Kvinner som bruker følgende metoder for å forhindre graviditet: Orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterine enheter eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler).
• Kvinner som praktiserer avholdenhet.
• Kvinner som har en partner som er steril (f.eks. på grunn av vasektomi). WOCBP må bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 10 uker etter siste dose av studiemedikamentet på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres.
• WOCBP må ha et negativt resultat på serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 0 til 48 timer før første dose av studiemedikamentet.
• Kvinner må ikke amme.
• Seksuelt aktive fertile menn må bruke effektiv prevensjon hvis partneren deres er WOCBP.
• Forventet levealder over > 3 måneder.
• ECOG-ytelsesstatus ≤ 2 (se vedlegg A).
• Laboratorietestresultater innenfor disse områdene:
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mm³
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL
• Nyrefunksjon vurdert ved beregnet kreatininclearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formel (se vedlegg B: Cockcroft-Gault-estimering av CrCl).
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN (med mindre leverdysfunksjon er forårsaket av cGVHD)AST (SGOT) og ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (med mindre leverdysfunksjon er forårsaket av cGVHD).
• Pasienter har mye en negativ PPD-hudtest og en negativ Quantiferon-analyse.
• Må ha evnen til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien.
• Enhver alvorlig medisinsk tilstand (inkludert, men ikke begrenset til pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi), laboratorieavvik eller psykiatrisk sykdom/sosial situasjon som ville hindre forsøkspersonen i å signere skjemaet for informert samtykke eller begrense overholdelse av studiekrav.
• Enhver tilstand, inkludert tilstedeværelsen av laboratorieavvik, som setter forsøkspersonen i uakseptabel risiko hvis han/hun skulle delta i studien eller forstyrrer evnen til å tolke data fra studien.
• Bruk av andre eksperimentelle legemidler eller terapi innen 28 dager etter oppstart av behandling med abatacept.
• Bruk av biologisk antistoffbehandling for cGVHD med rituximab, alemtuzumab eller ATG innen 6 måneder etter oppstart av behandling med abatacept.
• Bruk av TNF alfa-hemmere innen fire uker før studiestart.
• Pågående prednisonbehov >1 mg/kg/dag (eller tilsvarende)
• Ny immunsuppressiv medisin eller ECP innen 28 dager etter oppstart av behandling med abatacept.
• Donorlymfocyttinfusjon innen 100 dager før registrering.
• Aktivt malignt sykdomstilfall eller annen aktiv malignitet med unntak av for tiden behandlet basalcelle, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom "in situ" i livmorhalsen eller brystet.
• Deltakere som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter uønskede hendelser på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Kjent seropositiv for eller positiv viral belastning for HIV eller positiv viral belastning for infeksiøs hepatitt, type B (HBV) eller C (HCV).
• Ukontrollert interkurrent aktiv infeksjon. Kontrollert infeksjon ved langvarig suppressiv eller vedlikeholdsbehandling er tillatt.
• Bruk av levende vaksiner innen fire uker etter oppstart av abatacept.