Studie fáze I abataceptu v léčbě pacientů se steroidní refrakterní chronickou chorobou štěpu proti hostiteli (cGVHD)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí splňovat následující kritéria screeningového vyšetření, aby se mohli zúčastnit studie:

• Účastníci musí být příjemci alogenní transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk s myeloablativními nebo kondicionačními režimy se sníženou intenzitou.
• Účastníci musí být alespoň 100 dní po transplantaci nebo infuzi dárcovských lymfocytů.
• Účastníci musí mít cGVHD (jak je definováno projektem National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease)
• Účastníci mohou mít buď rozsáhlou nebo omezenou cGVHD vyžadující systémovou léčbu
• Účastníci musí mít cGVHD refrakterní na steroidy, definovanou jako mající přetrvávající známky a příznaky chronické GVHD navzdory použití prednisonu v dávce ≥ 0,5 mg/kg/den (nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 4 týdnů v předchozích 12 měsících. Pacienti mohou během zařazení do studie zůstat na steroidech.
• Žádné přidávání nebo odečítání jiných imunosupresivních léků po dobu nejméně 4 týdnů před zahájením léčby.
• Na stabilním imunosupresivním režimu po dobu 2 týdnů před zařazením. Úprava imunosupresivní medikace k udržení terapeutické hladiny je povolena.
• Věk ≥ 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu.

Reprodukční stav: Definice žen v plodném věku (WOCBP). WOCBP zahrnuje ženy, které prodělaly menarche a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo které nejsou po menopauze (viz definice níže).

Postmenopauza je definována jako:

• Ženy, které měly amenoreu ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců (bez jiné příčiny) a které mají zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml.
• Ženy, které mají nepravidelnou menstruaci a dokumentovanou hladinu FSH v séru > 35 mIU/ml.
• Ženy, které užívají hormonální substituční terapii (HRT).

Následující ženy jsou WOCBP:

• Ženy používající následující metody k zabránění těhotenství: Perorální antikoncepce, jiná hormonální antikoncepce (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako jsou nitroděložní tělíska nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy).
• Ženy, které praktikují abstinenci.
• Ženy, které mají partnera, který je sterilní (např. kvůli vasektomii). WOCBP musí používat přijatelnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 10 týdnů po poslední dávce studovaného léku takovým způsobem, aby se minimalizovalo riziko otěhotnění.
• WOCBP musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) během 0 až 48 hodin před první dávkou studovaného léku.
• Ženy nesmí kojit.
• Sexuálně aktivní plodní muži musí používat účinnou antikoncepci, pokud jsou jejich partnerky WOCBP.
• Očekávaná délka života delší než > 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2 (viz Příloha A).
• Výsledky laboratorních testů v těchto rozmezích:
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/mm³
• Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dl
• Renální funkce hodnocená vypočtenou clearance kreatininu ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (viz Příloha B: Cockcroft-Gaultův odhad CrCl).
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN (pokud není dysfunkce jater způsobena cGVHD)AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 3 x ULN (pokud není dysfunkce jater způsobena cGVHD).
• Pacienti mají často negativní PPD kožní test a negativní test Quantiferon.
• Musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.
• Jakýkoli vážný zdravotní stav (včetně, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, srdeční arytmie), laboratorní abnormality nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, která by subjektu bránila podepsat formulář informovaného souhlasu nebo omezit dodržování studijních požadavků.
• Jakýkoli stav, včetně přítomnosti laboratorních abnormalit, který vystavuje subjekt nepřijatelnému riziku, pokud by se měl účastnit studie, nebo omezuje schopnost interpretovat data ze studie.
• Použití jakéhokoli jiného experimentálního léku nebo terapie do 28 dnů od zahájení léčby abataceptem.
• Použití biologické protilátkové terapie pro cGVHD s rituximabem, alemtuzumabem nebo ATG do 6 měsíců od zahájení léčby abataceptem.
• Použití inhibitorů TNF alfa během čtyř týdnů před vstupem do studie.
• Trvalá potřeba prednisonu > 1 mg/kg/den (nebo ekvivalent)
• Nová imunosupresiva nebo ECP do 28 dnů od zahájení léčby abataceptem.
• Infuze dárcovských lymfocytů do 100 dnů před zařazením.
• Recidiva aktivního maligního onemocnění nebo jiná aktivní malignita s výjimkou aktuálně léčeného bazaliomu, spinocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu "in situ" děložního čípku nebo prsu.
• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku činidel podávaných před více než 4 týdny.
• Známá séropozitivní nebo pozitivní virová zátěž na HIV nebo pozitivní virová zátěž na infekční hepatitidu typu B (HBV) nebo C (HCV).
• Nekontrolovaná interkurentní aktivní infekce. Kontrolovaná infekce při dlouhodobé supresivní nebo udržovací terapii je přípustná.
• Použití živých vakcín do čtyř týdnů od zahájení abataceptu.