AZD6738 Première fois dans l'étude à doses multiples croissantes chez le patient

Critère d'intégration:

1. Fourniture d'un consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse spécifiques à l'étude.

2. Pour la phase d'escalade de dose, partie A, confirmation histologique ou cytologique d'une tumeur maligne à cellules B récidivante ou réfractaire, y compris LLC, LLL, lymphome de Burkitt/leucémie à cellules de Burkitt, leucémie lymphoïde aiguë, leucémie à tricholeucocytes (HCL) et lymphome à cellules B agressif et indolent , n'est pas considéré comme approprié pour un traitement conventionnel ultérieur.

   Pour la phase d'expansion de la dose, partie B, confirmation histologique ou cytologique d'une LLC récidivante ou réfractaire avec suppression du 11q ou déficient en ATM, non considérée comme appropriée pour un traitement conventionnel ultérieur.

3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sans détérioration au cours des 2 semaines précédentes et une espérance de vie estimée supérieure à 16 semaines.
4. Pas connu pour être positif pour l'anticorps du VIH, l'antigène de surface de l'hépatite B et l'anticorps de l'hépatite C.

5. Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer ou doivent avoir des preuves de non-procréation en remplissant l'un des critères suivants à dépistage:

   • Post-ménopause définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.
   • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
   • Aménorrhée depuis 12 mois et taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH), d'hormone lutéinisante (LH) et d'œstradiol plasmatique dans la fourchette post-ménopausique pour l'établissement.
6. Capacité d'avaler et de retenir des médicaments oraux

Critère d'exclusion:

1. Recevoir ou avoir reçu au cours des quatre semaines précédant l'entrée dans l'étude (signature du consentement), un traitement pour leur malignité.
2. Recevoir ou avoir reçu au cours des quatre semaines précédant l'entrée dans l'étude (signature du consentement), des corticostéroïdes (à une dose > 10 mg de prednisone/jour ou équivalent) pour quelque raison que ce soit.
3. Une hypersensibilité connue à AZD6738 ou à tout excipient du produit.
4. Traitement avec tout médicament expérimental (IMP) dans les 28 jours précédant la signature du consentement.
5. Recevoir ou avoir reçu des médicaments concomitants, des suppléments à base de plantes et/ou des aliments qui modulent de manière significative l'activité du CYP3A4 ou de la Pgp (périodes de sevrage de deux semaines, mais de trois semaines pour le millepertuis). Notez que ceux-ci incluent les antifongiques azolés courants, les antibiotiques macrolides.

6. Insuffisance hépatique ou rénale démontrée par l'une des valeurs de laboratoire suivantes :

   1. Albumine < 33g/L
   2. AST ou ALT > 2,5 x LSN
   3. Bilirubine totale > 1,5 x LSN
   4. Phosphatase alcaline > 2,5 x LSN
   5. Débit de filtration glomérulaire (DFG) < 50 mL/min, tel qu'évalué à l'aide de la méthodologie standard du centre d'investigation (c.-à-d. Cockroft-Gault, formules MDRD ou CKD-EPI, clairance EDTA ou prélèvement d'urine 24 h)
   6. Créatinine sérique > 1,5 x LSN
   7. Hématurie : +++ au microscope ou à la bandelette réactive
   8. AST, ALT, ALP, bilirubine ou fonction rénale qui, de l'avis de l'investigateur, est instable ou se détériore
7. INR > 1,5 ou autre signe d'altération de la fonction de synthèse hépatique Pancytopénie sévère persistante (> 8 semaines) due à un traitement antérieur plutôt qu'à une maladie (ANC < 0,5 x 109/L ou plaquettes < 50 x 109/L) - à confirmer par la moelle osseuse biopsie, dans le cadre des soins cliniques normaux, avant la signature du consentement
8. Implication du SNC dans la malignité
9. Dysfonctionnement cardiaque tel que défini comme : infarctus du myocarde dans les six mois suivant l'entrée à l'étude, insuffisance cardiaque de classe NYHA II/III/IV, angor instable, arythmies cardiaques instables ou FEVG réduite < 55 %

10. L'un des critères cardiaques suivants :

    1. Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) en 24 heures
    2. Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
    3. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux immédiats de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans
11. Patients à risque de problèmes de perfusion cérébrale, par exemple, sténose carotidienne
12. Patients présentant une hypotension relative (< 100/60 mm Hg) ou une hypotension orthostatique cliniquement pertinente, y compris une chute de la pression artérielle > 20 mm Hg
13. Hypertension non contrôlée nécessitant une intervention clinique
14. Toute autre tumeur maligne qui a été active ou traitée au cours des trois dernières années, à l'exception de la néoplasie cervicale intra-épithéliale et du cancer de la peau autre que le mélanome
15. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'AZD6738
16. Patients souffrant de crises incontrôlées
17. Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques, des médicaments antifongiques ou antiviraux
18. Affection médicale concomitante grave et/ou non maîtrisée (par exemple, MPOC grave, maladie de Parkinson grave, maladie intestinale inflammatoire active) ou affection psychiatrique