AZD6738 por primera vez en un estudio de dosis ascendente múltiple en pacientes

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.

2. Para la fase de aumento de dosis, Parte A, confirmación histológica o citológica de cáncer de células B en recaída o refractario, incluidos CLL, PLL, linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia de células peludas (HCL) y linfoma de células B agresivo e indolente , no se considera apropiado para un tratamiento convencional adicional.

   Para la fase de expansión de la dosis, Parte B, confirmación histológica o citológica de LLC con deleción en 11q o deficiencia de ATM recidivante o refractaria, que no se considera adecuada para el tratamiento convencional adicional.

3. Estado funcional 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores y una expectativa de vida estimada de más de 16 semanas.
4. No se sabe que sea positivo para el anticuerpo del VIH, el antígeno de superficie de la hepatitis B y el anticuerpo de la hepatitis C.

5. Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas adecuadas, no deben estar amamantando y deben tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil o deben tener evidencia de no tener hijos al cumplir uno de los siguientes criterios en poner en pantalla:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
   • Amenorreica durante 12 meses y niveles séricos de hormona estimulante del folículo (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol plasmático en el rango posmenopáusico para la institución.
6. Capacidad para tragar y retener la medicación oral.

Criterio de exclusión:

1. Recibir o haber recibido durante las cuatro semanas previas al ingreso al estudio (firma de consentimiento) tratamiento para su malignidad.
2. Recibir o haber recibido durante las cuatro semanas previas al ingreso al estudio (firma de consentimiento) corticosteroides (a una dosis > 10 mg de prednisona/día o equivalente) por cualquier motivo.
3. Una hipersensibilidad conocida a AZD6738 o cualquier excipiente del producto.
4. Tratamiento con cualquier medicamento en investigación (IMP) dentro de los 28 días anteriores a la firma del consentimiento.
5. Recibir o haber recibido medicamentos concomitantes, suplementos herbales y/o alimentos que modulan significativamente la actividad de CYP3A4 o Pgp (períodos de lavado de dos semanas, pero tres semanas para la hierba de San Juan). Tenga en cuenta que estos incluyen antifúngicos azoles comunes, antibióticos macrólidos.

6. Alteración de la función hepática o renal demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

   1. Albúmina < 33g/L
   2. AST o ALT > 2,5 x LSN
   3. Bilirrubina total > 1,5 x LSN
   4. Fosfatasa alcalina > 2,5 x LSN
   5. Tasa de filtración glomerular (TFG) < 50 ml/min, evaluada utilizando la metodología estándar en el centro de investigación (es decir, Fórmulas Cockroft-Gault, MDRD o CKD-EPI, eliminación de EDTA o recolección de orina de 24 h)
   6. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
   7. Hematuria: +++ en microscopía o tira reactiva
   8. AST, ALT, ALP, bilirrubina o función renal que, en opinión del investigador, es inestable o empeora
7. INR > 1,5 u otra evidencia de deterioro de la función de síntesis hepática Pancitopenia severa persistente (> 8 semanas) debido a terapia previa en lugar de enfermedad (ANC < 0,5 x 109/L o plaquetas < 50 x 109/L) - para confirmar a través de la médula ósea biopsia, como parte de la atención clínica normal, antes de firmar el consentimiento
8. Compromiso del SNC con malignidad
9. Disfunción cardíaca definida como: infarto de miocardio dentro de los seis meses posteriores al ingreso al estudio, insuficiencia cardíaca clase II/III/IV de la NYHA, angina inestable, arritmias cardíacas inestables o FEVI reducida < 55 %

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    1. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG) en 24 horas
    2. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado)
    3. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares inmediatos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
11. Pacientes con riesgo de problemas de perfusión cerebral, por ejemplo, estenosis carotídea
12. Pacientes con hipotensión relativa (< 100/60 mm Hg) o hipotensión ortostática clínicamente relevante, incluida una caída de la presión arterial de > 20 mm Hg
13. Hipertensión no controlada que requiere intervención clínica.
14. Cualquier otra neoplasia maligna que haya estado activa o tratada en los últimos tres años, con la excepción de la neoplasia intraepitelial cervical y el cáncer de piel no melanoma
15. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de AZD6738
16. Pacientes con convulsiones no controladas.
17. Infección activa que requiere antibióticos sistémicos, antifúngicos o antivirales
18. Condición médica grave y/o no controlada concurrente (p. ej., EPOC grave, enfermedad de Parkinson grave, enfermedad inflamatoria intestinal activa) o afección psiquiátrica