AZD6738 Eerste keer in patiëntonderzoek met meerdere oplopende doses

Inclusiecriteria:

1. Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.

2. Voor de dosisescalatiefase, deel A, histologische of cytologische bevestiging van recidiverende of refractaire B-celmaligniteit, waaronder CLL, PLL, Burkitt-lymfoom/Burkitt-celleukemie, acute lymfatische leukemie, haarcelleukemie (HCL) en agressief en indolent B-cellymfoom , niet geschikt geacht voor verdere conventionele behandeling.

   Voor de dosisexpansiefase, deel B, histologische of cytologische bevestiging van recidiverende of refractaire 11q-deletie of ATM-deficiënte CLL, niet geschikt geacht voor verdere conventionele behandeling.

3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1 zonder verslechtering in de afgelopen 2 weken en een geschatte levensverwachting van meer dan 16 weken.
4. Niet bekend als positief voor HIV-antilichaam, Hepatitis B-oppervlakteantigeen en Hepatitis C-antilichaam.

5. Vrouwen moeten geschikte anticonceptiemaatregelen gebruiken, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschapstest hebben voordat de dosering wordt gestart als ze zwanger kunnen worden of moeten bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door te voldoen aan een van de volgende criteria bij: screening:

   • Postmenopauzaal gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
   • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
   • Amenorroe gedurende 12 maanden en serum follikelstimulerend hormoon (FSH), luteïniserend hormoon (LH) en plasma-oestradiolspiegels in het postmenopauzale bereik voor de instelling.
6. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken en vast te houden

Uitsluitingscriteria:

1. Ontvangen of hebben ontvangen gedurende de vier weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek (ondertekening van toestemming), behandeling voor hun maligniteit.
2. Om welke reden dan ook corticosteroïden (in een dosis > 10 mg prednison/dag of equivalent) ontvangen of gekregen hebben gedurende de vier weken voorafgaand aan deelname aan de studie (ondertekening van toestemming).
3. Een bekende overgevoeligheid voor AZD6738 of een van de hulpstoffen van het product.
4. Behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek (IMP) binnen 28 dagen voorafgaand aan de ondertekening van de toestemming.
5. Het ontvangen of hebben gekregen van gelijktijdige medicatie, kruidensupplementen en/of voedingsmiddelen die de CYP3A4- of Pgp-activiteit aanzienlijk moduleren (wash-out-periodes van twee weken, maar drie weken voor sint-janskruid). Let op: deze omvatten gewone azol-antischimmelmiddelen, macrolide-antibiotica.

6. Verminderde lever- of nierfunctie zoals aangetoond door een van de volgende laboratoriumwaarden:

   1. Albumine < 33g/L
   2. AST of ALT > 2,5 x ULN
   3. Totaal bilirubine > 1,5 x ULN
   4. Alkalische fosfatase > 2,5 x ULN
   5. Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) < 50 ml/min, zoals beoordeeld volgens de standaardmethodiek in het onderzoekscentrum (d.w.z. Cockroft-Gault, MDRD of CKD-EPI-formules, EDTA-klaring of 24-uurs urineverzameling)
   6. Serumcreatinine > 1,5 x ULN
   7. Hematurie: +++ op microscopie of peilstok
   8. AST, ALT, ALP, bilirubine of nierfunctie die naar de mening van de onderzoeker instabiel is of verslechtert
7. INR > 1,5 of ander bewijs van gestoorde leversynthesefunctie Aanhoudende (> 8 weken) ernstige pancytopenie eerder te wijten aan eerdere therapie dan aan ziekte (ANC < 0,5 x 109/l of bloedplaatjes < 50 x 109/l) - te bevestigen via het beenmerg biopsie, als onderdeel van de normale klinische zorg, voorafgaand aan de ondertekening van de toestemming
8. Betrokkenheid van het CZS met maligniteit
9. Hartdisfunctie zoals gedefinieerd als: myocardinfarct binnen zes maanden na aanvang van de studie, NYHA klasse II/III/IV hartfalen, onstabiele angina pectoris, onstabiele hartritmestoornissen of verminderde LVEF < 55%

10. Een van de volgende cardiale criteria:

    1. Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval (QTc) in rust >470 msec verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's) in 24 uur
    2. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
    3. Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, directe familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar
11. Patiënten die risico lopen op problemen met de doorbloeding van de hersenen, bijvoorbeeld carotisstenose
12. Patiënten met relatieve hypotensie (< 100/60 mm Hg) of klinisch relevante orthostatische hypotensie, waaronder een bloeddrukdaling van >20 mm Hg
13. Ongecontroleerde hypertensie die klinische interventie vereist
14. Elke andere maligniteit die in de afgelopen drie jaar actief of behandeld is, met uitzondering van cervicale intra-epitheliale neoplasie en niet-melanoom huidkanker
15. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van AZD6738 in de weg zou staan
16. Patiënten met ongecontroleerde aanvallen
17. Actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antischimmelmiddelen of antivirale middelen nodig zijn
18. Gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening (bijv. ernstige COPD, ernstige ziekte van Parkinson, actieve inflammatoire darmaandoening) of psychiatrische aandoening