AZD6738 首次在患者中进行多次递增剂量研究

纳入标准：

1. 在任何研究特定程序、取样和分析之前提供签署并注明日期的书面知情同意书。

2. 对于剂量递增阶段，A 部分，复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤的组织学或细胞学确认，包括 CLL、PLL、伯基特淋巴瘤/伯基特细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病 (HCL) 和侵袭性和惰性 B 细胞淋巴瘤, 不被认为适合进一步的常规治疗。

   对于剂量扩展阶段，B 部分，复发或难治性 11q 缺失或 ATM 缺陷 CLL 的组织学或细胞学确认，认为不适合进一步常规治疗。

3. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态 0 或 1，在过去 2 周内没有恶化，估计预期寿命超过 16 周。
4. 不知道 HIV 抗体、乙型肝炎表面抗原和丙型肝炎抗体呈阳性。

5. 女性必须采取适当的避孕措施，不得母乳喂养，并且如果有生育能力，则必须在开始给药前进行阴性妊娠试验，或者必须通过满足以下标准之一来证明没有生育能力筛选：

   • 绝经后定义为年龄超过 50 岁并且在停止所有外源性激素治疗后闭经至少 12 个月。
   • 通过子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术而非输卵管结扎术进行不可逆手术绝育的文件。
   • 闭经 12 个月且血清促卵泡激素 (FSH)、黄体生成素 (LH) 和血浆雌二醇水平处于绝经后范围内的机构。
6. 吞咽和保留口服药物的能力

排除标准：

1. 在进入研究（签署同意书）之前的四个星期内接受或已经接受了针对其恶性肿瘤的治疗。
2. 出于任何原因接受或在进入研究前 4 周内（签署同意书）接受皮质类固醇（剂量 > 10 mg 泼尼松/天或等效剂量）。
3. 已知对 AZD6738 或产品的任何赋形剂过敏。
4. 在签署同意书前 28 天内使用任何研究性药物 (IMP) 进行治疗。
5. 接受或已经接受显着调节 CYP3A4 或 Pgp 活性的伴随药物、草药补充剂和/或食物（清除期为两周，圣约翰草为三周）。 请注意，这些包括常见的唑类抗真菌药、大环内酯类抗生素。

6. 以下任何实验室值所证明的肝或肾功能受损：

   1. 白蛋白 < 33g/L
   2. AST 或 ALT > 2.5 x ULN
   3. 总胆红素 > 1.5 x ULN
   4. 碱性磷酸酶 > 2.5 x ULN
   5. 肾小球滤过率 (GFR) < 50 mL/min，在调查中心使用标准方法评估（即 Cockroft-Gault、MDRD 或 CKD-EPI 公式、EDTA 清除率或 24 小时尿液收集）
   6. 血清肌酐 > 1.5 x ULN
   7. 血尿：在显微镜下或试纸上显示 +++
   8. 研究者认为 AST、ALT、ALP、胆红素或肾功能不稳定或恶化
7. INR > 1.5 或肝合成功能受损的其他证据 由于先前的治疗而不是疾病（ANC < 0.5 x 109/L 或血小板 < 50 x 109/L）持续（> 8 周）严重全血细胞减少症 - 通过骨髓确认活检，作为正常临床护理的一部分，在签署同意书之前
8. 恶性肿瘤累及中枢神经系统
9. 心功能不全定义为：进入研究后六个月内发生心肌梗塞、NYHA II/III/IV 级心力衰竭、不稳定心绞痛、不稳定心律失常或 LVEF 降低 < 55%

10. 任何以下心脏标准：

    1. 24 小时内从 3 次心电图 (ECG) 中获得的平均静息校正 QT 间期 (QTc) >470 毫秒
    2. 静息心电图节律、传导或形态的任何临床重要异常（例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞）
    3. 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、长 QT 综合征直系家族史或 40 岁以下不明原因的猝死
11. 有脑灌注问题风险的患者，例如颈动脉狭窄
12. 相对低血压 (< 100/60 mm Hg) 或临床相关直立性低血压的患者，包括血压下降 > 20 mm Hg
13. 未控制的高血压需要临床干预
14. 除宫颈上皮内瘤变和非黑色素瘤皮肤癌外，在过去三年内一直处于活动状态或接受过治疗的任何其他恶性肿瘤
15. 难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病或既往大肠切除术会影响 AZD6738 的充分吸收
16. 癫痫发作不受控制的患者
17. 需要全身抗生素、抗真菌或抗病毒药物的活动性感染
18. 并发严重和/或不受控制的医疗状况（例如，严重的慢性阻塞性肺病、严重的帕金森病、活动性炎症性肠病）或精神疾病