AZD6738 Erstmalige Patientenstudie mit ansteigender Mehrfachdosis

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.

2. Für die Dosiseskalationsphase, Teil A, histologische oder zytologische Bestätigung eines rezidivierten oder refraktären B-Zell-Malignoms, einschließlich CLL, PLL, Burkitt-Lymphom/Burkitt-Zell-Leukämie, akuter lymphatischer Leukämie, Haarzell-Leukämie (HCL) und aggressivem und indolentem B-Zell-Lymphom , die für eine weitere konventionelle Behandlung nicht als geeignet erachtet werden.

   Für die Dosiserweiterungsphase, Teil B, histologische oder zytologische Bestätigung einer rezidivierten oder refraktären 11q-deletierten oder ATM-defizienten CLL, die für eine weitere konventionelle Behandlung nicht als geeignet erachtet wird.

3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 oder 1 ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen und einer geschätzten Lebenserwartung von mehr als 16 Wochen.
4. Es ist nicht bekannt, positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen und Hepatitis-C-Antikörper zu sein.

5. Frauen müssen geeignete Verhütungsmaßnahmen anwenden, dürfen nicht stillen und müssen vor Beginn der Einnahme einen negativen Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig sind, oder müssen einen Nachweis für ein nicht gebärfähiges Potential haben, indem sie eines der folgenden Kriterien erfüllen: Screening:

   • Postmenopausal definiert als ein Alter von mehr als 50 Jahren und eine Amenorrhoe seit mindestens 12 Monaten nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.
   • Dokumentation der irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, aber keine Tubenligatur.
   • Seit 12 Monaten amenorrhoisch und Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), luteinisierendes Hormon (LH) und Plasma-Östradiolspiegel im postmenopausalen Bereich für die Institution.
6. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten

Ausschlusskriterien:

1. Erhalten oder erhalten in den vier Wochen vor Studieneintritt (Unterzeichnung der Einwilligung) Behandlung ihrer Malignität.
2. Erhalt oder Erhalt von Kortikosteroiden (in einer Dosis von > 10 mg Prednison/Tag oder Äquivalent) in den vier Wochen vor Studieneintritt (Unterzeichnung der Einwilligung) aus irgendeinem Grund.
3. Eine bekannte Überempfindlichkeit gegen AZD6738 oder einen der sonstigen Bestandteile des Produkts.
4. Behandlung mit einem Prüfpräparat (IMP) innerhalb von 28 Tagen vor Unterzeichnung der Einwilligung.
5. Erhalt oder Erhalt von begleitenden Medikamenten, Kräuterergänzungen und/oder Nahrungsmitteln, die die CYP3A4- oder Pgp-Aktivität signifikant modulieren (Wash-out-Perioden von zwei Wochen, aber drei Wochen für Johanniskraut). Beachten Sie, dass dazu gängige Azol-Antimykotika und Makrolid-Antibiotika gehören.

6. Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion, nachgewiesen durch einen der folgenden Laborwerte:

   1. Albumin < 33 g/l
   2. AST oder ALT > 2,5 x ULN
   3. Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN
   4. Alkalische Phosphatase > 2,5 x ULN
   5. Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) < 50 ml/min, wie anhand der Standardmethode im Untersuchungszentrum (d. h. Cockroft-Gault-, MDRD- oder CKD-EPI-Formeln, EDTA-Clearance oder 24-Stunden-Urinsammlung)
   6. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
   7. Hämaturie: +++ im Mikroskop oder Messstab
   8. AST, ALT, ALP, Bilirubin oder Nierenfunktion, die nach Ansicht des Prüfarztes instabil ist oder sich verschlechtert
7. INR > 1,5 oder andere Hinweise auf eine eingeschränkte Lebersynthesefunktion Anhaltende (> 8 Wochen) schwere Panzytopenie eher aufgrund einer früheren Therapie als einer Erkrankung (ANC < 0,5 x 109/l oder Thrombozyten < 50 x 109/l) – muss durch Knochenmark bestätigt werden Biopsie als Teil der normalen klinischen Versorgung vor Unterzeichnung der Einwilligung
8. ZNS-Beteiligung bei Malignität
9. Herzfunktionsstörung wie definiert als: Myokardinfarkt innerhalb von sechs Monaten nach Studieneintritt, Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II/III/IV, instabile Angina pectoris, instabile Herzrhythmusstörungen oder reduzierte LVEF < 55 %

10. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

    1. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) in 24 Stunden
    2. Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
    3. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko arrhythmischer Ereignisse erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, unmittelbare Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren
11. Patienten mit einem Risiko für Hirnperfusionsprobleme, z. B. Karotisstenose
12. Patienten mit relativer Hypotonie (< 100/60 mm Hg) oder klinisch relevanter orthostatischer Hypotonie, einschließlich eines Blutdruckabfalls von > 20 mm Hg
13. Unkontrollierter Bluthochdruck, der eine klinische Intervention erfordert
14. Jede andere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten drei Jahre aktiv war oder behandelt wurde, mit Ausnahme von zervikaler intraepithelialer Neoplasie und nicht-melanozytärem Hautkrebs
15. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen oder frühere signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von AZD6738 ausschließen würden
16. Patienten mit unkontrollierten Anfällen
17. Aktive Infektion, die systemische Antibiotika, Antimykotika oder antivirale Medikamente erfordert
18. Gleichzeitige schwere und/oder unkontrollierte Erkrankung (z. B. schwere COPD, schwere Parkinson-Krankheit, aktive entzündliche Darmerkrankung) oder psychiatrische Erkrankung