AZD6738 Впервые в исследовании пациентов с многократной возрастающей дозой

Критерии включения:

1. Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования, отбора проб и анализов.

2. Для фазы повышения дозы, Часть А, гистологическое или цитологическое подтверждение рецидива или рефрактерного В-клеточного злокачественного новообразования, включая ХЛЛ, ПЛЛ, лимфому Беркитта/лейкемию из клеток Беркитта, острый лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) и агрессивную и индолентную В-клеточную лимфому , не считается подходящим для дальнейшего традиционного лечения.

   Для фазы увеличения дозы, Часть B, гистологическое или цитологическое подтверждение рецидивирующего или рефрактерного ХЛЛ с делецией 11q или ATM-дефицита, которые не считаются подходящими для дальнейшего традиционного лечения.

3. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) — статус 0 или 1 без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями и расчетная ожидаемая продолжительность жизни более 16 недель.
4. Положительный результат на антитела к ВИЧ, поверхностный антиген гепатита В и антитела к гепатиту С неизвестен.

5. Женщины должны использовать адекватные меры контрацепции, не должны кормить грудью и должны иметь отрицательный тест на беременность до начала дозирования, если имеют детородный потенциал, или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя один из следующих критериев в скрининг:

   • Постменопауза определяется как возраст старше 50 лет и аменорея в течение как минимум 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств.
   • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.
   • Аменорея в течение 12 месяцев и уровни сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола в плазме в постменопаузальном диапазоне для учреждения.
6. Способность проглатывать и удерживать пероральные лекарства

Критерий исключения:

1. Получающие или получившие в течение четырех недель до включения в исследование (подписание согласия) лечение по поводу их злокачественного новообразования.
2. Прием или прием в течение четырех недель до включения в исследование (подписание согласия) кортикостероидов (в дозе > 10 мг преднизолона/день или в эквиваленте) по любой причине.
3. Известная гиперчувствительность к AZD6738 или любому вспомогательному веществу продукта.
4. Лечение любым исследуемым лекарственным средством (ИЛП) в течение 28 дней до подписания согласия.
5. Прием или прием сопутствующих лекарств, травяных добавок и/или пищевых продуктов, которые значительно модулируют активность CYP3A4 или Pgp (период вымывания составляет две недели, но три недели для зверобоя). Обратите внимание, что к ним относятся общие противогрибковые препараты азола, макролидные антибиотики.

6. Нарушение функции печени или почек, что подтверждается любым из следующих лабораторных показателей:

   1. Альбумин < 33 г/л
   2. АСТ или АЛТ > 2,5 х ВГН
   3. Общий билирубин > 1,5 х ВГН
   4. Щелочная фосфатаза > 2,5 х ВГН
   5. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 50 мл/мин, по оценке с использованием стандартной методики в исследовательском центре (т.е. формулы Кокрофта-Голта, MDRD или CKD-EPI, клиренс ЭДТА или сбор мочи за 24 часа)
   6. Креатинин сыворотки > 1,5 x ULN
   7. Гематурия: +++ при микроскопии или тест-полоске
   8. АСТ, АЛТ, ЩФ, билирубин или функция почек, которая, по мнению исследователя, нестабильна или ухудшается
7. МНО > 1,5 или другие признаки нарушения функции синтеза печени. Сохраняющаяся (> 8 недель) тяжелая панцитопения, обусловленная предшествующей терапией, а не заболеванием (АКН < 0,5 x 109/л или тромбоциты < 50 x 109/л) — необходимо подтвердить с помощью костного мозга биопсия, как часть обычной клинической помощи, до подписания согласия
8. Поражение ЦНС при злокачественных опухолях
9. Сердечная дисфункция, определяемая как: инфаркт миокарда в течение шести месяцев после включения в исследование, сердечная недостаточность класса II/III/IV по NYHA, нестабильная стенокардия, нестабильная сердечная аритмия или снижение ФВ ЛЖ < 55%

10. Любой из следующих сердечных критериев:

    1. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc)> 470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) за 24 часа
    2. Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
    3. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, ближайший семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет.
11. Пациенты с риском возникновения проблем с перфузией головного мозга, например стенозом сонных артерий.
12. Пациенты с относительной гипотензией (< 100/60 мм рт.ст.) или клинически значимой ортостатической гипотензией, включая падение артериального давления >20 мм рт.ст.
13. Неконтролируемая артериальная гипертензия, требующая клинического вмешательства
14. Любое другое злокачественное новообразование, которое было активным или лечилось в течение последних трех лет, за исключением цервикальной интраэпителиальной неоплазии и немеланомного рака кожи.
15. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания или предшествующая значительная резекция кишечника, которые препятствуют адекватному всасыванию AZD6738.
16. Пациенты с неконтролируемыми судорогами
17. Активная инфекция, требующая системных антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов
18. Сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание (например, тяжелая ХОБЛ, тяжелая болезнь Паркинсона, активное воспалительное заболевание кишечника) или психическое заболевание