AZD6738 Prima volta nello studio a dosi multiple crescenti su pazienti

Criterio di inclusione:

1. Fornitura di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi specifici dello studio.

2. Per la fase di incremento della dose, Parte A, conferma istologica o citologica di tumore maligno a cellule B recidivato o refrattario, inclusi CLL, PLL, linfoma di Burkitt/leucemia a cellule di Burkitt, leucemia linfocitica acuta, leucemia a cellule capellute (HCL) e linfoma a cellule B aggressivo e indolente , non considerato appropriato per un ulteriore trattamento convenzionale.

   Per la fase di espansione della dose, Parte B, conferma istologica o citologica di LLC recidivante o refrattaria con delezione di 11q o con deficit di ATM, non considerata appropriata per un ulteriore trattamento convenzionale.

3. Performance status 0 o 1 dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) senza deterioramento nelle 2 settimane precedenti e un'aspettativa di vita stimata superiore a 16 settimane.
4. Non noto per essere positivo per l'anticorpo dell'HIV, l'antigene di superficie dell'epatite B e l'anticorpo dell'epatite C.

5. Le donne devono utilizzare adeguate misure contraccettive, non devono allattare e devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione se potenzialmente fertili o devono avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo uno dei seguenti criteri a selezione:

   • Post-menopausa definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.
   • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.
   • Amenorrea da 12 mesi e livelli sierici di ormone follicolo-stimolante (FSH), ormone luteinizzante (LH) ed estradiolo plasmatico nell'intervallo postmenopausale per l'istituzione.
6. Capacità di deglutire e trattenere farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

1. Ricevere o aver ricevuto durante le quattro settimane precedenti l'ingresso nello studio (firma del consenso) il trattamento per la loro neoplasia.
2. Ricevere o aver ricevuto durante le quattro settimane precedenti l'ingresso nello studio (firma del consenso), corticosteroidi (a una dose > 10 mg di prednisone/giorno o equivalente) per qualsiasi motivo.
3. Una nota ipersensibilità all'AZD6738 oa qualsiasi eccipiente del prodotto.
4. Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale (IMP) entro 28 giorni prima della firma del consenso.
5. Ricevere o aver ricevuto in concomitanza farmaci, integratori a base di erbe e/o alimenti che modulano in modo significativo l'attività del CYP3A4 o della Pgp (periodi di wash out di due settimane, ma tre settimane per l'erba di San Giovanni). Nota che questi includono comuni antimicotici azolici, antibiotici macrolidi.

6. Funzionalità epatica o renale compromessa come dimostrato da uno qualsiasi dei seguenti valori di laboratorio:

   1. Albumina < 33g/L
   2. AST o ALT > 2,5 x ULN
   3. Bilirubina totale > 1,5 x ULN
   4. Fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN
   5. Velocità di filtrazione glomerulare (GFR) < 50 mL/min, valutata utilizzando la metodologia standard presso il centro investigativo (es. formule di Cockroft-Gault, MDRD o CKD-EPI, eliminazione dell'EDTA o raccolta delle urine delle 24 ore)
   6. Creatinina sierica > 1,5 x ULN
   7. Ematuria: +++ al microscopio o al dipstick
   8. AST, ALT, ALP, bilirubina o funzione renale che, a giudizio dello sperimentatore, è instabile o in peggioramento
7. INR > 1,5 o altra evidenza di compromissione della funzione di sintesi epatica Pancitopenia grave persistente (> 8 settimane) dovuta a terapia precedente piuttosto che a malattia (ANC < 0,5 x 109/L o piastrine < 50 x 109/L) - da confermare tramite midollo osseo biopsia, come parte della normale assistenza clinica, prima della firma del consenso
8. Coinvolgimento del SNC con malignità
9. Disfunzione cardiaca definita come: infarto del miocardio entro sei mesi dall'ingresso nello studio, insufficienza cardiaca di classe NYHA II/III/IV, angina instabile, aritmie cardiache instabili o LVEF ridotta <55%

10. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

    1. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG) in 24 ore
    2. Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
    3. Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare immediata di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età
11. Pazienti a rischio di problemi di perfusione cerebrale, ad esempio stenosi carotidea
12. Pazienti con ipotensione relativa (< 100/60 mm Hg) o ipotensione ortostatica clinicamente rilevante, inclusa una caduta della pressione arteriosa >20 mm Hg
13. Ipertensione incontrollata che richiede un intervento clinico
14. Qualsiasi altro tumore maligno attivo o trattato negli ultimi tre anni, ad eccezione della neoplasia intraepiteliale cervicale e del cancro della pelle non melanoma
15. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di AZD6738
16. Pazienti con crisi epilettiche incontrollate
17. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici, farmaci antimicotici o antivirali
18. Condizione medica concomitante grave e/o incontrollata (per es., BPCO grave, morbo di Parkinson grave, malattia infiammatoria intestinale attiva) o condizione psichiatrica