Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

AZD6738 Første gang i patientundersøgelse med flere stigende doser

18. juni 2014 opdateret af: AstraZeneca

En todelt fase I, open-label, multicenter-undersøgelse til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og foreløbig antitumoraktivitet af multiple stigende doser af AZD6738 hos patienter med recidiverende/refraktære B-celle maligniteter med udvidelse til patienter med prospektivt Identificeret 11q-deleteret eller ATM-deficient, recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

I del A for at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​AZD6738, når det gives oralt til patienter med recidiverende/refraktær CLL, PLL eller B-celle lymfom.

I del B for at undersøge sikkerheden og tolerabiliteten af ​​AZD6738, når det gives oralt til patienter med prospektivt identificeret 11q-deleteret eller ATM-defekt, recidiverende/refraktær CLL

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

I denne første gang i patientundersøgelsen vil AZD6738 blive administreret til patienter med recidiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), prolymfocytisk leukæmi (PLL) eller B-celle lymfomer, primært for at bestemme sikkerheden og tolerabiliteten af ​​AZD6738. Farmakokinetik af AZD6738 og potentiel biologisk aktivitet vil også blive undersøgt.

En oral formulering af AZD6738 vil blive brugt. Startdosis på 20 mg to gange dagligt (BD) vil blive eskaleret for at nå en maksimal tolereret dosis hos patienter som defineret af dosisbegrænsende toksicitet. En '3 uger på, 1 uge fri' tidsplan, som anses for optimal i modellering af data fra ikke-kliniske undersøgelser, vil blive brugt indledningsvis.

Efter dosiseskaleringsfasen af ​​studiet vil yderligere patienter med prospektivt identificeret 11q-deleteret eller ATM-deficient recidiverende/refraktær CLL blive tilmeldt en dosisudvidelsesfase for yderligere at udforske sikkerheden, tolerabiliteten, farmakokinetik og biologisk aktivitet ved udvalgte doser. /skema(r).

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

2

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Forenede Stater
    • California
      • La Jolla, California, Forenede Stater
        • Research Site

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

16 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.

  2. Til dosisoptrapningsfasen, del A, histologisk eller cytologisk bekræftelse af recidiverende eller refraktær B-celle-malignitet, herunder CLL, PLL, Burkitt-lymfom/Burkitt-celleleukæmi, akut lymfatisk leukæmi, hårcelleleukæmi (HCL) og aggressivt og indolent B-celle-lymfom , anses ikke for at være passende til yderligere konventionel behandling.

    For dosisudvidelsesfasen, del B, histologisk eller cytologisk bekræftelse af recidiverende eller refraktær 11q-deleteret eller ATM-deficient CLL, anses ikke for at være passende til yderligere konventionel behandling.

  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0 eller 1 uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger og en estimeret forventet levetid på mere end 16 uger.
  4. Ikke kendt for at være positiv for HIV-antistof, Hepatitis B-overfladeantigen og Hepatitis C-antistof.

  5. Kvinderne skal bruge tilstrækkelige præventionsforanstaltninger, må ikke amme og skal have en negativ graviditetstest før påbegyndelse af dosering, hvis de er i den fødedygtige alder, eller de skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde et af følgende kriterier: screening:

    • Postmenopausal defineret som alderen mere end 50 år og amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    • Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikel-stimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol niveauer i det postmenopausale område for institutionen.
  6. Evne til at sluge og beholde oral medicin

Ekskluderingskriterier:

  1. Modtager eller har modtaget i løbet af de fire uger før studiestart (underskrivelse af samtykke) behandling for deres malignitet.
  2. Modtagelse af eller at have modtaget i løbet af de fire uger før studiestart (underskrivelse af samtykke), kortikosteroider (i en dosis > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) uanset årsag.
  3. En kendt overfølsomhed over for AZD6738 eller ethvert hjælpestof i produktet.
  4. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel (IMP) inden for 28 dage før underskrivelse af samtykke.
  5. Modtagelse af eller har modtaget samtidig medicin, naturlægemidler og/eller fødevarer, der signifikant modulerer CYP3A4- eller Pgp-aktivitet (udvaskningsperioder på to uger, men tre uger for perikon). Bemærk, at disse omfatter almindelige azol-svampemidler, makrolidantibiotika.

  6. Nedsat lever- eller nyrefunktion som påvist ved en af ​​følgende laboratorieværdier:

    1. Albumin < 33g/L
    2. AST eller ALT > 2,5 x ULN
    3. Total bilirubin > 1,5 x ULN
    4. Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN
    5. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) < 50 ml/min, som vurderet ved hjælp af standardmetoden på undersøgelsescentret (dvs. Cockroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI formler, EDTA clearance eller 24 timers urinopsamling)
    6. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
    7. Hæmaturi: +++ på mikroskopi eller målepind
    8. AST, ALT, ALP, bilirubin eller nyrefunktion, der efter investigatorens mening er ustabil eller forværres
  7. INR > 1,5 eller andre tegn på nedsat leversyntesefunktion Vedvarende (> 8 uger) alvorlig pancytopeni på grund af tidligere behandling snarere end sygdom (ANC < 0,5 x 109/L eller blodplader < 50 x 109/L) - bekræftes via knoglemarv biopsi, som en del af normal klinisk pleje, forud for underskrivelse af samtykke
  8. CNS involvering med malignitet
  9. Hjertedysfunktion som defineret som: Myokardieinfarkt inden for seks måneder efter studiestart, NYHA klasse II/III/IV hjertesvigt, ustabil angina, ustabile hjertearytmier eller reduceret LVEF < 55 %

  10. Et af følgende hjertekriterier:

    1. Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) på 24 timer
    2. Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredje grads hjerteblok)
    3. Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år
  11. Patienter med risiko for hjerneperfusionsproblemer, fx carotisstenose
  12. Patienter med relativ hypotension (< 100/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotension, inklusive et blodtryksfald på >20 mm Hg
  13. Ukontrolleret hypertension, der kræver klinisk intervention
  14. Enhver anden malignitet, som har været aktiv eller behandlet inden for de seneste tre år, med undtagelse af cervikal intra-epitelial neoplasi og ikke-melanom hudkræft
  15. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af AZD6738
  16. Patienter med ukontrollerede anfald
  17. Aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, svampedræbende eller antivirale lægemidler
  18. Samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand (f.eks. svær KOL, svær Parkinsons sygdom, aktiv inflammatorisk tarmsygdom) eller psykiatrisk tilstand

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomiseret
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: AZD6738
Patienterne vil modtage en enkelt dosis på dag 1 efterfulgt af vedvarende multipel dosering, indtil MTD eller MFD er nået.
Medicin: Administration af AZD6738
En oral formulering af AZD6738 vil blive brugt. Startdosis på 20 mg BD vil blive eskaleret for at nå en maksimal tolereret dosis hos patienter som defineret af dosisbegrænsende toksicitet. En '3 uger på, 1 uge fri' tidsplan, som anses for optimal i modellering af data fra ikke-kliniske undersøgelser, vil blive brugt i første omgang

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Del A og B: Sikkerhed og tolerabilitet med hensyn til AE og SAE (inklusive dødsfald), som registreret i sikkerhedsforanstaltninger.
Tidsramme: Fra baseline til 28 dage efter seponering af undersøgelsesbehandling, vurderet op til 29 måneder
Sikkerhedsforanstaltninger omfatter EKG, fysisk undersøgelse, puls, blodtryk, kropstemperatur, respirationsfrekvens, vægt og laboratorievariabler
Fra baseline til 28 dage efter seponering af undersøgelsesbehandling, vurderet op til 29 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Kun del A: Definer enten den maksimale tolererede dosis (MTD), hvis det er muligt, eller den maksimale mulige dosis (MFD)
Tidsramme: DLT er vurderet i løbet af 21 dages vurderingsperiode
Definer optimal doseringsplan i del A af undersøgelsen
DLT er vurderet i løbet af 21 dages vurderingsperiode
Kun del B: Foreløbig vurdering af virkningen af ​​fødevarer på de farmakokinetiske (PK) parametre for AZD6738 via plasmaanalyse
Tidsramme: Blodprøver - Cyklus 1 Dag 1 for fastende patienter ved: Præ-dosis, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 timer efter dosis. Til fodrede patienter Cyklus 1, dag 2: Præ-dosis, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 efter dosis.
Plasmaprøveparametre: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distributionsvolumen ved steady state (ss) og terminal fase, plasmaclearance efter enkeltdosis og ved ss , gennemsnitlig modstandstid, t1/2, akkumuleringsforhold for Cmax, akkumuleringsforhold for AUC(0-12), linearitetsfaktor AUCss(dag8)/AUC(dag1). Efter PK-parametre anført, men ikke opsummeret, tidsinterval for log lineær regression for at bestemme t1/2, bestemmelseskoefficient for terminal eliminationshastighedskonstant og % af AUC ekstrapoleret
Blodprøver - Cyklus 1 Dag 1 for fastende patienter ved: Præ-dosis, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 timer efter dosis. Til fodrede patienter Cyklus 1, dag 2: Præ-dosis, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 efter dosis.
Dele A&B: Etabler farmakokinetiske egenskaber for AZD6738 og dets aktive metabolit fra plasmaanalyse
Tidsramme: Del A Dag 1 Enkeltdosering (førdosis, 0.25.0.5,1,2,3,4,6,8 24 timer); Del A - Multipel doseringscyklus 1 dag 1 og dag 8 (før-dosis, 0,25,0,51,2,3,4,6 og 8). C1D15 (før-dosis, 1 time). Del B: C1D1: (Førdosis,0.25.5,1,2,3,4,6,8,24) og ved C1D15(førdosis,1)
Plasmaprøver for AZD6738 og den aktive metabolit: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distributionsvolumen ved ss og terminal fase, plasmaclearance efter enkeltdosis og kl. ss, middel modstandstid, t1/2, akkumuleringsforhold for Cmax, akkumuleringsforhold for AUC(0-12), linearitetsfaktor AUCss(dag8)/AUC(dag1). Efter PK-parametre anført, men ikke opsummeret, tidsinterval for log lineær regression for at bestemme t1/2, bestemmelseskoefficient for terminal eliminationshastighedskonstant og % af AUC ekstrapoleret
Del A Dag 1 Enkeltdosering (førdosis, 0.25.0.5,1,2,3,4,6,8 24 timer); Del A - Multipel doseringscyklus 1 dag 1 og dag 8 (før-dosis, 0,25,0,51,2,3,4,6 og 8). C1D15 (før-dosis, 1 time). Del B: C1D1: (Førdosis,0.25.5,1,2,3,4,6,8,24) og ved C1D15(førdosis,1)
Del A og B: Antitumoraktivitet ved at vurdere tumorrespons via CT- eller MR-scanninger
Tidsramme: CT/MRI - Baseline, uge ​​8, 16 og hver 16. uge derefter.
Antitumoraktivitet vil blive vurderet ved hjælp af CT/MRI-scanninger for at vurdere responskriterierne. For CLL- og PLL-patienter skal delvis respons bekræftes mindst 8 uger efter den indledende vurdering. Der kræves ingen bekræftelse for patienter med B-celle lymfom.
CT/MRI - Baseline, uge ​​8, 16 og hver 16. uge derefter.
Del A og B: Måling af 4 beta-hydroxy kolesterol koncentration til vurdering af CYP3A4 induktionspotentiale
Tidsramme: Del A: Cyklus 0 dag 1 og cyklus 1 dag 15. Del B: Cyklus 1 dag 1 og cyklus 1 dag 15
Blodprøver vil blive indsamlet fra alle patienter inden for den tidsramme, der er specificeret til bestemmelse af 4-beta-hydroxy-kolesterolkoncentrationer i plasma.
Del A: Cyklus 0 dag 1 og cyklus 1 dag 15. Del B: Cyklus 1 dag 1 og cyklus 1 dag 15
Del B: Farmakokinetisk profil af AZD6738 og dets aktive metabolit fra urinanalyse
Tidsramme: Del B C1D1: Præ-dosis, 0-3, 3-6, 6-9 og 9-24 timer efter dosis
Urinprøveparametre: Mængden af ​​lægemiddel udskilt uændret i urinen, udskilt fraktion af dosis, (% dosis), renal og ikke-renal clearance.
Del B C1D1: Præ-dosis, 0-3, 3-6, 6-9 og 9-24 timer efter dosis
Kun del B: Foreløbig vurdering af virkningen af ​​mad på PK-parametrene for AZD6738 via urinanalyse
Tidsramme: Urinprøver opsamlet ved cyklus 1, dag 2 ved: Præ-dosis, 0-3,3-6,6-9,9-24 timer efter dosis
Urinprøvemålinger: Mængden af ​​lægemiddel udskilt uændret i urinen, fraktion dosis udskilt, (% dosis), renal og ikke-nyre clearance.
Urinprøver opsamlet ved cyklus 1, dag 2 ved: Præ-dosis, 0-3,3-6,6-9,9-24 timer efter dosis
Del A: Bestem omfanget af ATR-målhæmning ved hjælp af farmakodynamiske biomarkører
Tidsramme: Del A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedligeholdelse, seponering og 28. dage efter sidste dosis, derefter hver 4. måned under monitorering efter sidste dosis.
Mandat blodprøver indsamlet til downstream analyse af downstream analyse af ATR pathway biomarkører i CLL celler
Del A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedligeholdelse, seponering og 28. dage efter sidste dosis, derefter hver 4. måned under monitorering efter sidste dosis.
Del A og B: Biomarkøranalyse ved hjælp af lymfeknudebiopsier
Tidsramme: Valgfrit i både del A og B på følgende tidspunkter: screening, cyklus 1 (C1D8 eller C1D15 i del A og C1D15 i del B), C2D1, C3D1 og ved ophør
Valgfri lymfeknudekernenålebiopsi
Valgfrit i både del A og B på følgende tidspunkter: screening, cyklus 1 (C1D8 eller C1D15 i del A og C1D15 i del B), C2D1, C3D1 og ved ophør
Del A og B: Bekræftelse af tumorresponsvurdering ved at analysere knoglemarv/aspirat
Tidsramme: Post-dosis prøver vil blive indsamlet, hvis det er klinisk indiceret til sygdomsvurdering. Prøver efter dosis skal indsamles ca. 1 måned og 2 måneder efter den første dosis for både del A og B og hver anden måned under vedligeholdelse
Knoglemarvsaspirtat/biopsi vil blive brugt til at bekræfte marvsvurderinger for at opfylde kravene til fuldstændig respons.
Post-dosis prøver vil blive indsamlet, hvis det er klinisk indiceret til sygdomsvurdering. Prøver efter dosis skal indsamles ca. 1 måned og 2 måneder efter den første dosis for både del A og B og hver anden måned under vedligeholdelse
Del A og B: Knoglemarvsbiopsi eller aspirat vil blive analyseret for biomarkører
Tidsramme: Før dosis/screening, prøver efter dosis indsamlet ca. 1 måned og 2 måneder efter den første dosis, dvs. ved C2D1 og C3D1 (hvis klinisk indiceret til sygdomsvurdering), for både del A og del B, og hver anden måned under vedligeholdelse .
Analyserede biomarkører inkluderer, men ikke begrænset til H2AX, pCHK, pATR og ATM funktionel status
Før dosis/screening, prøver efter dosis indsamlet ca. 1 måned og 2 måneder efter den første dosis, dvs. ved C2D1 og C3D1 (hvis klinisk indiceret til sygdomsvurdering), for både del A og del B, og hver anden måned under vedligeholdelse .
Del A og B: Bestemmelse af 11q del status for at undersøge eventuelle potentielle ændringer i FISH cytogenetics efterbehandling
Tidsramme: Screenings- og efterbehandlingsblodprøver (10 ml) vil blive indsamlet ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dage) i del A og C1D15, C2D1 og C3D1 (+/- 7 dage) i del B, hver 8. uge under vedligeholdelse og ved seponering
Test udført med 5 individuelle FISH-prober i perifere blodprøver
Screenings- og efterbehandlingsblodprøver (10 ml) vil blive indsamlet ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dage) i del A og C1D15, C2D1 og C3D1 (+/- 7 dage) i del B, hver 8. uge under vedligeholdelse og ved seponering
Del A og B: Identificer patienter med ATM-mangelstatus, bestem ATM-mutationsbelastning og korreler dette med klinisk effekt for bedre at forstå patientpopulationen, som højst sandsynligt vil drage fordel af AZD6738-behandling
Tidsramme: Ved screening for del A og B. I del A under behandling ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedligeholdelse og ved seponering. I del B, efterbehandlingstest udført ved C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedligeholdelse og ved seponering.
Del A-screening er til retrospektiv analyse. I del B vil screeningsblodprøven blive testet prospektivt.
Ved screening for del A og B. I del A under behandling ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedligeholdelse og ved seponering. I del B, efterbehandlingstest udført ved C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedligeholdelse og ved seponering.
Del B: Omfanget af ATR-målhæmning identificeret ved hjælp af farmakodynamiske biomarkører
Tidsramme: Del B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedligeholdelse, seponering og 28. dage efter sidste dosis, derefter hver 4. måned under monitorering efter sidste dosis.
Mandat blodprøver indsamlet til downstream analyse af downstream analyse af ATR pathway biomarkører i CLL celler
Del B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedligeholdelse, seponering og 28. dage efter sidste dosis, derefter hver 4. måned under monitorering efter sidste dosis.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

AstraZeneca

Samarbejdspartnere

CLL Consortium

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Michael Choi, MD, UCSD and CLL Consortium

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. november 2013

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. december 2013

Studieafslutning (Faktiske)

1. december 2013

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

30. september 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

30. september 2013

Først opslået (Skøn)

7. oktober 2013

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

19. juni 2014

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

18. juni 2014

Sidst verificeret

1. juni 2014

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • D5330C00001

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med B-celle lymfomer

Kliniske forsøg med Administration af AZD6738

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Algeria

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner