Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

AZD6738 Första gången i patientstudie med flera stigande doser

18 juni 2014 uppdaterad av: AstraZeneca

En tvådelad fas I, öppen multicenterstudie för att bedöma säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik och preliminär antitumöraktivitet av multipla stigande doser av AZD6738 hos patienter med recidiverande/refraktära B-cellsmaligniteter med expansion till patienter med prospektivt Identifierad 11q-deleterad eller ATM-brist, återfallande/refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

I del A för att undersöka säkerheten och tolerabiliteten av AZD6738 när det ges oralt till patienter med recidiverande/refraktär KLL, PLL eller B-cellslymfom.

I del B för att undersöka säkerheten och tolerabiliteten av AZD6738 när det ges oralt till patienter med prospektivt identifierad 11q deleterad eller ATM-brist, återfall/refraktär KLL

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

I denna första patientstudie kommer AZD6738 att administreras till patienter med recidiverande/refraktär kronisk lymfatisk leukemi (KLL), prolymfocytisk leukemi (PLL) eller B-cellslymfom, främst för att fastställa säkerheten och tolerabiliteten för AZD6738. Farmakokinetiken för AZD6738 och potentiell biologisk aktivitet kommer också att undersökas.

En oral formulering av AZD6738 kommer att användas. Startdosen på 20 mg två gånger dagligen (BD) kommer att eskaleras för att nå en maximal tolererad dos hos patienter som definieras av dosbegränsande toxicitet. Ett "3 veckor på, 1 vecka ledigt"-schema, som anses vara optimalt vid modellering av data från icke-kliniska studier, kommer att användas initialt.

Efter dosökningsfasen av studien kommer ytterligare patienter med prospektivt identifierad 11q-deleterad eller ATM-brist recidiverande/refraktär KLL att inkluderas i en dosexpansionsfas för att ytterligare utforska säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och biologisk aktivitet vid utvalda doser. /schema(n).

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

2

Fas

  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

14 år och äldre (Vuxen, Äldre vuxen)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  1. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.

  2. För dosökningsfasen, del A, histologisk eller cytologisk bekräftelse av recidiverande eller refraktär B-cellsmalignitet, inklusive KLL, PLL, Burkitt lymfom/Burkittcellsleukemi, akut lymfatisk leukemi, hårcellsleukemi (HCL) och aggressivt och indolent B-cellslymfom , inte anses vara lämplig för vidare konventionell behandling.

    För dosexpansionsfasen, del B, histologisk eller cytologisk bekräftelse av recidiverande eller refraktär 11q-deleterad eller ATM-defekt KLL, anses inte vara lämplig för vidare konventionell behandling.

  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1 utan försämring under de föregående 2 veckorna och en beräknad förväntad livslängd på mer än 16 veckor.
  4. Inte känd för att vara positiv för HIV-antikropp, Hepatit B-ytantigen och Hepatit C-antikropp.

  5. Kvinnor måste använda adekvata preventivmedel, får inte amma och måste ha ett negativt graviditetstest innan doseringen påbörjas om de är fertila eller måste ha bevis för att de inte är fertila genom att uppfylla något av följande kriterier: undersökning:

    • Postmenopausal definierad som äldre än 50 år och amenorroisk i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.
    • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.
    • Amenorroisk i 12 månader och serumfollikelstimulerande hormon (FSH), luteiniserande hormon (LH) och plasmaöstradiolnivåer i postmenopausala intervall för institutionen.
  6. Förmåga att svälja och behålla oral medicin

Exklusions kriterier:

  1. Får eller har fått behandling för sin malignitet under de fyra veckorna före studiestart (undertecknande av samtycke).
  2. Att få, eller ha fått under de fyra veckorna före studiestart (undertecknande av samtycke), kortikosteroider (vid en dos > 10 mg prednison/dag eller motsvarande) av någon anledning.
  3. En känd överkänslighet mot AZD6738 eller något hjälpämne i produkten.
  4. Behandling med något prövningsläkemedel (IMP) inom 28 dagar före undertecknande av samtycke.
  5. Får, eller har fått, samtidig medicinering, växtbaserade kosttillskott och/eller livsmedel som signifikant modulerar CYP3A4- eller Pgp-aktivitet (uttvättningsperioder på två veckor, men tre veckor för johannesört). Observera att dessa inkluderar vanliga azol-antimykotika, makrolidantibiotika.

  6. Nedsatt lever- eller njurfunktion som visas av något av följande laboratorievärden:

    1. Albumin < 33g/L
    2. AST eller ALT > 2,5 x ULN
    3. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN
    4. Alkaliskt fosfatas > 2,5 x ULN
    5. Glomerulär filtrationshastighet (GFR) < 50 ml/min, bedömd med standardmetoden vid undersökningscentret (dvs. Cockroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI formler, EDTA clearance eller 24 timmars urinuppsamling)
    6. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
    7. Hematuri: +++ på mikroskopi eller oljesticka
    8. ASAT, ALT, ALP, bilirubin eller njurfunktion som enligt utredarens uppfattning är instabil eller försämras
  7. INR > 1,5 eller andra tecken på nedsatt leversyntesfunktion Ihållande (> 8 veckor) svår pancytopeni på grund av tidigare behandling snarare än sjukdom (ANC < 0,5 x 109/L eller trombocyter < 50 x 109/L) - bekräftas via benmärg biopsi, som en del av normal klinisk vård, innan samtycke undertecknas
  8. CNS-engagemang med malignitet
  9. Hjärtdysfunktion definierad som: Hjärtinfarkt inom sex månader från studiestart, NYHA klass II/III/IV hjärtsvikt, instabil angina, instabila hjärtarytmier eller reducerad LVEF < 55 %

  10. Något av följande hjärtkriterier:

    1. Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) >470 msek erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG) på 24 timmar
    2. Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock)
    3. Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, medfödd långt QT-syndrom, omedelbar familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år
  11. Patienter som löper risk att drabbas av hjärnperfusionsproblem, t.ex. karotisstenos
  12. Patienter med relativ hypotoni (< 100/60 mm Hg) eller kliniskt relevant ortostatisk hypotoni, inklusive ett blodtrycksfall på >20 mm Hg
  13. Okontrollerad hypertoni som kräver klinisk intervention
  14. Alla andra maligniteter som har varit aktiv eller behandlad under de senaste tre åren, med undantag för cervikal intraepitelial neoplasi och icke-melanom hudcancer
  15. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av AZD6738
  16. Patienter med okontrollerade anfall
  17. Aktiv infektion som kräver systemiska antibiotika, svampdödande eller antivirala läkemedel
  18. Samtidigt allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd (t.ex. svår KOL, svår Parkinsons sjukdom, aktiv inflammatorisk tarmsjukdom) eller psykiatriskt tillstånd

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: Icke-randomiserad
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: AZD6738
Patienterna kommer att få en engångsdos på dag 1 följt av pågående multipeldosering tills MTD eller MFD uppnås.
Läkemedel: Administration av AZD6738
En oral formulering av AZD6738 kommer att användas. Startdosen på 20 mg BD kommer att eskaleras för att nå en maximal tolererad dos hos patienter som definieras av dosbegränsande toxicitet. Ett "3 veckor på, 1 vecka ledigt"-schema, som anses vara optimalt vid modellering av data från icke-kliniska studier, kommer att användas initialt

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Delarna A och B: Säkerhet och tolerabilitet i termer av AE och SAE (inklusive dödsfall), som registrerats i säkerhetsåtgärder.
Tidsram: Från baslinjen till 28 dagar efter avslutad studiebehandling, bedömd upp till 29 månader
Säkerhetsåtgärder inkluderar EKG, fysisk undersökning, puls, blodtryck, kroppstemperatur, andningsfrekvens, vikt och laboratorievariabler
Från baslinjen till 28 dagar efter avslutad studiebehandling, bedömd upp till 29 månader

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Endast del A: Definiera antingen maximal tolererad dos (MTD), om möjligt, eller maximal genomförbar dos (MFD)
Tidsram: DLT bedöms under 21 dagars bedömningsperioden
Definiera optimalt doseringsschema i del A av studien
DLT bedöms under 21 dagars bedömningsperioden
Endast del B: Preliminär bedömning av effekten av mat på de farmakokinetiska (PK) parametrarna för AZD6738 via plasmaanalys
Tidsram: Blodprover - Cykel 1 Dag 1 för fastande patienter vid: Fördos, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 och 8 timmar efter dos. För utfodrade patienter Cykel 1, dag 2: Före-dos, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 och 8 efter dos.
Plasmaprovsparametrar: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distributionsvolym vid steady state (ss) och terminal fas, plasmaclearance efter engångsdos och vid ss , medelresistanstid, t1/2, ackumuleringsförhållande för Cmax, ackumuleringsförhållande för AUC(0-12), linjäritetsfaktor AUCss(dag8)/AUC(dag1). Efter PK-parametrar listade men inte sammanfattade, tidsintervall för log linjär regression för att bestämma t1/2, bestämningskoefficient för terminal eliminationshastighetskonstant och % av AUC extrapolerad
Blodprover - Cykel 1 Dag 1 för fastande patienter vid: Fördos, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 och 8 timmar efter dos. För utfodrade patienter Cykel 1, dag 2: Före-dos, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 och 8 efter dos.
Delar A&B: Etablera farmakokinetiska egenskaper för AZD6738 och dess aktiva metabolit från plasmaanalys
Tidsram: Del A Dag 1 enkeldosering (fördos, 0.25.0.5,1,2,3,4,6,8 24h); Del A - Flerdoseringscykel 1 Dag 1 och Dag 8 (fördos, 0,25,0,51,2,3,4,6 och 8). C1D15 (fördos, 1 timme). Del B: C1D1: (Fördos,0.25.5,1,2,3,4,6,8,24) och vid C1D15(fördos,1)
Plasmaprover för AZD6738 och den aktiva metaboliten: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distributionsvolym vid ss och terminal fas, plasmaclearance efter engångsdos och kl. ss, medelresistanstid, t1/2, ackumuleringsförhållande för Cmax, ackumuleringsförhållande för AUC(0-12), linjäritetsfaktor AUCss(dag8)/AUC(dag1). Efter PK-parametrar listade men inte sammanfattade, tidsintervall för log linjär regression för att bestämma t1/2, bestämningskoefficient för terminal eliminationshastighetskonstant och % av AUC extrapolerad
Del A Dag 1 enkeldosering (fördos, 0.25.0.5,1,2,3,4,6,8 24h); Del A - Flerdoseringscykel 1 Dag 1 och Dag 8 (fördos, 0,25,0,51,2,3,4,6 och 8). C1D15 (fördos, 1 timme). Del B: C1D1: (Fördos,0.25.5,1,2,3,4,6,8,24) och vid C1D15(fördos,1)
Del A och B: Antitumöraktivitet genom att bedöma tumörsvar via CT- eller MRI-skanningar
Tidsram: CT/MRT - Baseline, vecka 8, 16 och var 16:e vecka därefter.
Antitumöraktivitet kommer att bedömas med hjälp av CT/MRI-skanningar för att bedöma svarskriterierna. För KLL- och PLL-patienter måste partiellt svar bekräftas minst 8 veckor efter den första bedömningen. Ingen bekräftelse krävs för B-cellslymfompatienter.
CT/MRT - Baseline, vecka 8, 16 och var 16:e vecka därefter.
Del A och B: Mätning av 4 beta-hydroxikolesterolkoncentration för bedömning av CYP3A4-induktionspotential
Tidsram: Del A: Cykel 0 dag 1 och cykel 1 dag 15. Del B: Cykel 1 dag 1 och cykel 1 dag 15
Blodprover kommer att samlas in från alla patienter inom den tidsram som anges för bestämning av koncentrationer av 4-beta-hydroxikolesterol i plasma.
Del A: Cykel 0 dag 1 och cykel 1 dag 15. Del B: Cykel 1 dag 1 och cykel 1 dag 15
Del B: Farmakokinetisk profil för AZD6738 och dess aktiva metabolit från urinanalys
Tidsram: Del B C1D1: Fördos, 0-3, 3-6, 6-9 och 9-24 timmar efter dos
Urinprovsparametrar: Mängden läkemedel som utsöndras oförändrat i urinen, fraktion dos utsöndrad, (% dos), renalt och icke renalt clearance.
Del B C1D1: Fördos, 0-3, 3-6, 6-9 och 9-24 timmar efter dos
Endast del B: Preliminär bedömning av effekten av mat på PK-parametrarna för AZD6738 via urinanalys
Tidsram: Urinprover som tagits vid cykel 1, dag 2 vid: Fördos, 0-3,3-6,6-9,9-24 timmar efter dos
Urinprovsmått: Mängden läkemedel som utsöndras oförändrat i urinen, fraktion dos utsöndrad, (% dos), renalt och icke renalt clearance.
Urinprover som tagits vid cykel 1, dag 2 vid: Fördos, 0-3,3-6,6-9,9-24 timmar efter dos
Del A: Bestäm omfattningen av ATR-målinhibering med hjälp av farmakodynamiska biomarkörer
Tidsram: Del A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, var 28:e dag under underhåll, avbrott och 28 dagar efter sista dosen, sedan var fjärde månad under övervakning efter sista dosen.
Obligatoriska blodprover som samlats in för nedströmsanalys av nedströmsanalys av ATR-väg biomarkörer i CLL-celler
Del A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, var 28:e dag under underhåll, avbrott och 28 dagar efter sista dosen, sedan var fjärde månad under övervakning efter sista dosen.
Del A och B: Biomarköranalys med användning av lymfkörtelbiopsier
Tidsram: Valfritt i både del A och B vid följande tidpunkter: screening, cykel 1 (C1D8 eller C1D15 i del A och C1D15 i del B), C2D1, C3D1 och vid utsättning
Valfri lymfkörtelkärna nålbiopsi
Valfritt i både del A och B vid följande tidpunkter: screening, cykel 1 (C1D8 eller C1D15 i del A och C1D15 i del B), C2D1, C3D1 och vid utsättning
Del A och B: Bekräftelse av bedömning av tumörsvar genom att analysera benmärg/aspiration
Tidsram: Prover efter dosering kommer att samlas in om det är kliniskt indicerat för sjukdomsbedömning. Prover efter dos som ska samlas in cirka 1 månad och 2 månader efter den första dosen för både del A och B, och varannan månad under underhåll
Benmärgsaspirtat/biopsi kommer att användas för att bekräfta märgbedömningar för att uppfylla kraven för fullständigt svar.
Prover efter dosering kommer att samlas in om det är kliniskt indicerat för sjukdomsbedömning. Prover efter dos som ska samlas in cirka 1 månad och 2 månader efter den första dosen för både del A och B, och varannan månad under underhåll
Del A och B: Benmärgsbiopsi eller aspirat kommer att analyseras för biomarkörer
Tidsram: Fördos/screening, prover efter dos insamlade ungefär 1 månad och 2 månader efter den första dosen, dvs vid C2D1 och C3D1 (om kliniskt indicerat för sjukdomsbedömning), för både del A och del B, och varannan månad under underhåll .
Analyserade biomarkörer inkluderar, men inte begränsat till H2AX, pCHK, pATR och ATM funktionella status
Fördos/screening, prover efter dos insamlade ungefär 1 månad och 2 månader efter den första dosen, dvs vid C2D1 och C3D1 (om kliniskt indicerat för sjukdomsbedömning), för både del A och del B, och varannan månad under underhåll .
Del A och B: Bestämning av 11q del-status för att undersöka eventuella förändringar i FISH cytogenetics efter behandling
Tidsram: Blodprover för screening och efterbehandling (10 ml) kommer att samlas in vid C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dagar) i del A och C1D15, C2D1 och C3D1 (+/- 7 dagar) i del B, var 8:e vecka under underhåll och vid utsättning
Testning utförd med 5 individuella FISH-sonder i perifera blodprover
Blodprover för screening och efterbehandling (10 ml) kommer att samlas in vid C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dagar) i del A och C1D15, C2D1 och C3D1 (+/- 7 dagar) i del B, var 8:e vecka under underhåll och vid utsättning
Delar A och B: Identifiera patienter med ATM-briststatus, bestäm ATM-mutationsbelastningen och korrelera detta med klinisk effekt för att bättre förstå patientpopulationen som sannolikt kommer att dra nytta av AZD6738-behandling
Tidsram: Vid screening för del A och B. I del A under behandling vid C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, vid underhåll och vid utsättning. I del B, testning efter behandling utförd vid C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under underhåll och vid utsättning.
Del A-screening är för retrospektiv analys. I del B kommer screeningblodprovet att testas prospektivt.
Vid screening för del A och B. I del A under behandling vid C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, vid underhåll och vid utsättning. I del B, testning efter behandling utförd vid C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under underhåll och vid utsättning.
Del B: Omfattningen av ATR-målinhibering identifierad med hjälp av farmakodynamiska biomarkörer
Tidsram: Del B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, var 28:e dag under underhåll, utsättning och 28 dagar efter sista dosen, sedan var fjärde månad under övervakning efter sista dosen.
Obligatoriska blodprover som samlats in för nedströmsanalys av nedströmsanalys av ATR-väg biomarkörer i CLL-celler
Del B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, var 28:e dag under underhåll, utsättning och 28 dagar efter sista dosen, sedan var fjärde månad under övervakning efter sista dosen.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

AstraZeneca

Samarbetspartners

CLL Consortium

Utredare

  • Huvudutredare: Michael Choi, MD, UCSD and CLL Consortium

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 november 2013

Primärt slutförande (Faktisk)

1 december 2013

Avslutad studie (Faktisk)

1 december 2013

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

30 september 2013

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

30 september 2013

Första postat (Uppskatta)

7 oktober 2013

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

19 juni 2014

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

18 juni 2014

Senast verifierad

1 juni 2014

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • D5330C00001

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Prenumerera