Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

AZD6738 Første gang i pasientstudie med multiple stigende doser

18. juni 2014 oppdatert av: AstraZeneca

En todelt fase I, åpen, multisenterstudie for å vurdere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk, farmakodynamikk og foreløpig antitumoraktivitet til flere stigende doser av AZD6738 hos pasienter med residiverende/refraktære B-celle-maligniteter med utvidelse til pasienter med prospektivt Identifisert 11q-slettet eller ATM-mangelfull, residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

I del A for å undersøke sikkerheten og toleransen til AZD6738 når det gis oralt til pasienter med residiverende/refraktær CLL, PLL eller B-celle lymfom.

I del B for å undersøke sikkerheten og toleransen til AZD6738 når det gis oralt til pasienter med prospektivt identifisert 11q slettet eller ATM-mangel, residiverende/refraktær CLL

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

I denne første pasientstudien vil AZD6738 bli administrert til pasienter med residiverende/refraktær kronisk lymfatisk leukemi (KLL), prolymfocytisk leukemi (PLL) eller B-celle lymfomer, primært for å bestemme sikkerheten og toleransen til AZD6738. Farmakokinetikken til AZD6738 og potensiell biologisk aktivitet vil også bli undersøkt.

En oral formulering av AZD6738 vil bli brukt. Startdosen på 20 mg to ganger daglig (BD) vil bli eskalert for å nå en maksimal tolerert dose hos pasienter som definert av dosebegrensende toksisitet. En "3 uker på, 1 uke av"-plan, som anses som optimal i modellering av data fra ikke-kliniske studier, vil bli brukt i utgangspunktet.

Etter doseøkningsfasen av studien, vil ytterligere pasienter med prospektivt identifisert 11q-deletert eller ATM-mangelfull residiverende/refraktær CLL bli registrert i en doseutvidelsesfase for å utforske ytterligere sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og biologisk aktivitet ved utvalgte dose(r) /tidsplan(er).

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

2

Fase

  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Forente stater
    • California
      • La Jolla, California, Forente stater
        • Research Site

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

14 år og eldre (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  1. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykke før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.

  2. For doseøkningsfasen, del A, histologisk eller cytologisk bekreftelse av residiverende eller refraktær B-celle-malignitet, inkludert CLL, PLL, Burkitt lymfom/Burkitt-celleleukemi, akutt lymfatisk leukemi, hårcelleleukemi (HCL) og aggressiv og indolent B-celle-lymfom , ikke ansett for å være egnet for videre konvensjonell behandling.

    For doseekspansjonsfasen, del B, histologisk eller cytologisk bekreftelse av residiverende eller refraktær 11q-deletert eller ATM-mangelfull CLL, anses ikke å være passende for videre konvensjonell behandling.

  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0 eller 1 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene og en estimert forventet levetid på mer enn 16 uker.
  4. Ikke kjent for å være positiv for HIV-antistoff, Hepatitt B-overflateantigen og Hepatitt C-antistoff.

  5. Kvinner må bruke adekvate prevensjonstiltak, må ikke amme og må ha en negativ graviditetstest før start av dosering dersom de er i fertil alder eller må ha bevis på ikke-fertil potensial ved å oppfylle ett av følgende kriterier: screening:

    • Postmenopausal definert som eldre enn 50 år og amenoréisk i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.
    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.
    • Amenorrhoeic i 12 måneder og serum follikkelstimulerende hormon (FSH), luteiniserende hormon (LH) og plasma østradiol nivåer i postmenopausal området for institusjonen.
  6. Evne til å svelge og beholde orale medisiner

Ekskluderingskriterier:

  1. Å motta, eller ha mottatt i løpet av de fire ukene før studiestart (signering av samtykke), behandling for deres malignitet.
  2. Å motta, eller ha mottatt i løpet av de fire ukene før studiestart (signering av samtykke), kortikosteroider (i en dose > 10 mg prednison/dag eller tilsvarende) uansett årsak.
  3. En kjent overfølsomhet overfor AZD6738 eller et hvilket som helst hjelpestoff i produktet.
  4. Behandling med ethvert forsøkslegemiddel (IMP) innen 28 dager før signering av samtykke.
  5. Mottak av, eller har mottatt, samtidig medisiner, urtetilskudd og/eller matvarer som signifikant modulerer CYP3A4- eller Pgp-aktivitet (utvaskingsperioder på to uker, men tre uker for johannesurt). Merk at disse inkluderer vanlige azol-soppmidler, makrolidantibiotika.

  6. Nedsatt lever- eller nyrefunksjon som demonstrert av en av følgende laboratorieverdier:

    1. Albumin < 33g/L
    2. AST eller ALT > 2,5 x ULN
    3. Totalt bilirubin > 1,5 x ULN
    4. Alkalisk fosfatase > 2,5 x ULN
    5. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) < 50 ml/min, vurdert ved bruk av standardmetodikken ved undersøkelsessenteret (dvs. Cockroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI formler, EDTA clearance eller 24 timers urinsamling)
    6. Serumkreatinin > 1,5 x ULN
    7. Hematuri: +++ på mikroskopi eller peilepinne
    8. AST, ALT, ALP, bilirubin eller nyrefunksjon som etter utrederens mening er ustabil eller forverres
  7. INR > 1,5 eller andre tegn på nedsatt leversyntesefunksjon Vedvarende (> 8 uker) alvorlig pancytopeni på grunn av tidligere behandling snarere enn sykdom (ANC < 0,5 x 109/L eller blodplater < 50 x 109/L) - bekreftes via benmarg biopsi, som en del av normal klinisk behandling, før signering av samtykke
  8. CNS-engasjement med malignitet
  9. Hjertedysfunksjon som definert som: Hjerteinfarkt innen seks måneder etter studiestart, NYHA klasse II/III/IV hjertesvikt, ustabil angina, ustabile hjertearytmier eller redusert LVEF < 55 %

  10. Noen av følgende hjertekriterier:

    1. Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek oppnådd fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) i løpet av 24 timer
    2. Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk)
    3. Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, umiddelbar familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år
  11. Pasienter med risiko for hjerneperfusjonsproblemer, for eksempel carotisstenose
  12. Pasienter med relativ hypotensjon (< 100/60 mm Hg) eller klinisk relevant ortostatisk hypotensjon, inkludert blodtrykksfall på >20 mm Hg
  13. Ukontrollert hypertensjon som krever klinisk intervensjon
  14. Enhver annen malignitet som har vært aktiv eller behandlet i løpet av de siste tre årene, med unntak av cervikal intraepitelial neoplasi og ikke-melanom hudkreft
  15. Ildfast kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer eller tidligere betydelig tarmreseksjon som vil forhindre tilstrekkelig absorpsjon av AZD6738
  16. Pasienter med ukontrollerte anfall
  17. Aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, soppdrepende eller antivirale legemidler
  18. Samtidig alvorlig og/eller ukontrollert medisinsk tilstand (f.eks. alvorlig KOLS, alvorlig Parkinsons sykdom, aktiv inflammatorisk tarmsykdom) eller psykiatrisk tilstand

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Ikke-randomisert
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: AZD6738
Pasienter vil få en enkeltdose på dag 1 etterfulgt av pågående multippel dosering inntil MTD eller MFD er nådd.
Legemiddel: Administrasjon av AZD6738
En oral formulering av AZD6738 vil bli brukt. Startdosen på 20 mg BD vil bli eskalert for å nå en maksimal tolerert dose hos pasienter som definert av dosebegrensende toksisitet. En "3 uker på, 1 uke av"-plan, som anses som optimal i modellering av data fra ikke-kliniske studier, vil bli brukt til å begynne med

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Del A og B: Sikkerhet og tolerabilitet i form av AE og SAE (inkludert død), som registrert i sikkerhetstiltak.
Tidsramme: Fra baseline til 28 dager etter seponering av studiebehandling, vurdert opp til 29 måneder
Sikkerhetstiltak inkluderer EKG, fysisk undersøkelse, puls, blodtrykk, kroppstemperatur, respirasjonsfrekvens, vekt og laboratorievariabler
Fra baseline til 28 dager etter seponering av studiebehandling, vurdert opp til 29 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Kun del A: Definer enten maksimal tolerert dose (MTD), hvis mulig, eller maksimal mulig dose (MFD)
Tidsramme: DLT er vurdert i løpet av den 21 dager lange vurderingsperioden
Definer optimal doseringsplan i del A av studien
DLT er vurdert i løpet av den 21 dager lange vurderingsperioden
Kun del B: Foreløpig vurdering av effekten av mat på de farmakokinetiske (PK) parametrene til AZD6738 via plasmaanalyse
Tidsramme: Blodprøver - Syklus 1 Dag 1 for fastende pasienter ved: Fordose, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 timer etter dose. For matede pasienter Syklus 1, dag 2: Før dose, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 etter dose.
Plasmaprøveparametre: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distribusjonsvolum ved steady state (ss) og terminal fase, plasmaclearance etter enkeltdose og ved ss , gjennomsnittlig motstandstid, t1/2, akkumuleringsforhold for Cmax, akkumuleringsforhold for AUC(0-12), linearitetsfaktor AUCss(dag8)/AUC(dag1). Etter PK-parametere oppført, men ikke oppsummert, tidsintervall for log-lineær regresjon for å bestemme t1/2, bestemmelseskoeffisient for terminal eliminasjonshastighetskonstant og % av AUC ekstrapolert
Blodprøver - Syklus 1 Dag 1 for fastende pasienter ved: Fordose, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 timer etter dose. For matede pasienter Syklus 1, dag 2: Før dose, 0,25,0,5,1,2,3,4,6 og 8 etter dose.
Deler A&B: Etabler farmakokinetiske egenskaper for AZD6738 og dens aktive metabolitt fra plasmaanalyse
Tidsramme: Del A Dag 1 Enkeltdosering (forhåndsdosering, 0.25.0.5,1,2,3,4,6,8 24 timer); Del A - Multippel doseringssyklus 1 dag 1 og dag 8 (førdose, 0,25,0,51,2,3,4,6 og 8). C1D15 (Førdose, 1 time). Del B: C1D1: (Førdose,0.25.5,1,2,3,4,6,8,24) og ved C1D15(fordose,1)
Plasmaprøver for AZD6738 og den aktive metabolitten: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distribusjonsvolum ved ss og terminal fase, plasmaclearance etter enkeltdose og kl. ss, gjennomsnittlig motstandstid, t1/2, akkumuleringsforhold for Cmax, akkumuleringsforhold for AUC(0-12), linearitetsfaktor AUCss(dag8)/AUC(dag1). Etter PK-parametere oppført, men ikke oppsummert, tidsintervall for log-lineær regresjon for å bestemme t1/2, bestemmelseskoeffisient for terminal eliminasjonshastighetskonstant og % av AUC ekstrapolert
Del A Dag 1 Enkeltdosering (forhåndsdosering, 0.25.0.5,1,2,3,4,6,8 24 timer); Del A - Multippel doseringssyklus 1 dag 1 og dag 8 (førdose, 0,25,0,51,2,3,4,6 og 8). C1D15 (Førdose, 1 time). Del B: C1D1: (Førdose,0.25.5,1,2,3,4,6,8,24) og ved C1D15(fordose,1)
Del A og B: Antitumoraktivitet ved å vurdere tumorrespons via CT- eller MR-skanning
Tidsramme: CT/MR - Baseline, uke 8, 16 og hver 16. uke deretter.
Antitumoraktivitet vil bli vurdert ved hjelp av CT/MR-skanninger for å vurdere responskriteriene. For KLL- og PLL-pasienter må delvis respons bekreftes minst 8 uker etter den første vurderingen. Ingen bekreftelse er nødvendig for pasienter med B-celle lymfom.
CT/MR - Baseline, uke 8, 16 og hver 16. uke deretter.
Del A og B: Måling av 4 beta-hydroksykolesterolkonsentrasjon for vurdering av CYP3A4-induksjonspotensial
Tidsramme: Del A: Syklus 0 dag 1 og syklus 1 dag 15. Del B: Syklus 1 dag 1 og syklus 1 dag 15
Blodprøver vil bli tatt fra alle pasienter innen tidsrammen som er spesifisert for bestemmelse av 4-beta-hydroksykolesterolkonsentrasjoner i plasma.
Del A: Syklus 0 dag 1 og syklus 1 dag 15. Del B: Syklus 1 dag 1 og syklus 1 dag 15
Del B: Farmakokinetisk profil av AZD6738 og dens aktive metabolitt fra urinanalyse
Tidsramme: Del B C1D1: Fordose, 0-3, 3-6, 6-9 og 9-24 timer etter dose
Urinprøveparametere: Mengde legemiddel som skilles ut uendret i urinen, utskilt fraksjonsdose, (% dose), renal og ikke-nyre clearance.
Del B C1D1: Fordose, 0-3, 3-6, 6-9 og 9-24 timer etter dose
Kun del B: Foreløpig vurdering av effekten av mat på PK-parametrene til AZD6738 via urinanalyse
Tidsramme: Urinprøver tatt ved syklus 1, dag 2 ved: Fordose, 0-3,3-6,6-9,9-24 timer etter dose
Urinprøvemål: Mengde medikament utskilles uendret i urin, fraksjonsdose utskilt, (% dose), renal og ikke-nyre clearance.
Urinprøver tatt ved syklus 1, dag 2 ved: Fordose, 0-3,3-6,6-9,9-24 timer etter dose
Del A: Bestem omfanget av ATR-målinhibering ved bruk av farmakodynamiske biomarkører
Tidsramme: Del A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedlikehold, seponering og 28. dager etter siste dose, deretter hver 4. måned under overvåking etter siste dose.
Pålagte blodprøver samlet inn for nedstrømsanalyse av nedstrømsanalyse av ATR-banebiomarkører i CLL-celler
Del A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedlikehold, seponering og 28. dager etter siste dose, deretter hver 4. måned under overvåking etter siste dose.
Del A og B: Biomarkøranalyse ved bruk av lymfeknutebiopsier
Tidsramme: Valgfritt i både del A og B på følgende tidspunkter: screening, syklus 1 (C1D8 eller C1D15 i del A og C1D15 i del B), C2D1, C3D1 og ved seponering
Valgfri lymfeknute kjernenålbiopsi
Valgfritt i både del A og B på følgende tidspunkter: screening, syklus 1 (C1D8 eller C1D15 i del A og C1D15 i del B), C2D1, C3D1 og ved seponering
Del A og B: Bekreftelse av tumorresponsvurdering ved å analysere benmarg/aspirat
Tidsramme: Post-dose prøver vil bli samlet inn hvis det er klinisk indisert for sykdomsvurdering. Prøver etter dose som skal tas ca. 1 måned og 2 måneder etter den første dosen for både del A og B, og hver 2. måned under vedlikehold
Benmargsaspirtat/biopsi vil bli brukt for å bekrefte margsvurderinger for å oppfylle kravene til fullstendig respons.
Post-dose prøver vil bli samlet inn hvis det er klinisk indisert for sykdomsvurdering. Prøver etter dose som skal tas ca. 1 måned og 2 måneder etter den første dosen for både del A og B, og hver 2. måned under vedlikehold
Del A og B: Benmargsbiopsi eller aspirat vil bli analysert for biomarkører
Tidsramme: Før dose/screening, prøver etter dose tatt ca. 1 måned og 2 måneder etter den første dosen, dvs. ved C2D1 og C3D1 (hvis klinisk indisert for sykdomsvurdering), for både del A og del B, og hver 2. måned under vedlikehold .
Analyserte biomarkører inkluderer, men ikke begrenset til H2AX, pCHK, pATR og ATM funksjonell status
Før dose/screening, prøver etter dose tatt ca. 1 måned og 2 måneder etter den første dosen, dvs. ved C2D1 og C3D1 (hvis klinisk indisert for sykdomsvurdering), for både del A og del B, og hver 2. måned under vedlikehold .
Del A og B: Bestemmelse av 11q del status for å undersøke eventuelle endringer i FISH cytogenetics etterbehandling
Tidsramme: Blodprøver for screening og etterbehandling (10 ml) vil bli samlet inn ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dager) i del A og C1D15, C2D1 og C3D1 (+/- 7 dager) i del B, hver 8. uke under vedlikehold, og ved seponering
Testing utført med 5 individuelle FISH-prober i perifere blodprøver
Blodprøver for screening og etterbehandling (10 ml) vil bli samlet inn ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dager) i del A og C1D15, C2D1 og C3D1 (+/- 7 dager) i del B, hver 8. uke under vedlikehold, og ved seponering
Del A og B: Identifiser pasienter med ATM-mangelstatus, bestem ATM-mutasjonsbelastning og korreler dette med klinisk effekt for bedre å forstå pasientpopulasjonen som mest sannsynlig vil ha nytte av AZD6738-behandling
Tidsramme: Ved screening for del A og B. I del A under behandling ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedlikehold og ved seponering. I del B, testing etter behandling utført ved C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedlikehold og ved seponering.
Del A-screening er for retrospektiv analyse. I del B vil screeningblodprøven bli testet prospektivt.
Ved screening for del A og B. I del A under behandling ved C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedlikehold og ved seponering. I del B, testing etter behandling utført ved C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, under vedlikehold og ved seponering.
Del B: Omfanget av ATR-målhemming identifisert ved bruk av farmakodynamiske biomarkører
Tidsramme: Del B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedlikehold, seponering og 28. dager etter siste dose, deretter hver 4. måned under overvåking etter siste dose.
Pålagte blodprøver samlet inn for nedstrømsanalyse av nedstrømsanalyse av ATR-banebiomarkører i CLL-celler
Del B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, hver 28. dag under vedlikehold, seponering og 28. dager etter siste dose, deretter hver 4. måned under overvåking etter siste dose.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

AstraZeneca

Samarbeidspartnere

CLL Consortium

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: Michael Choi, MD, UCSD and CLL Consortium

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. november 2013

Primær fullføring (Faktiske)

1. desember 2013

Studiet fullført (Faktiske)

1. desember 2013

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

30. september 2013

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

30. september 2013

Først lagt ut (Anslag)

7. oktober 2013

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

19. juni 2014

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

18. juni 2014

Sist bekreftet

1. juni 2014

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • D5330C00001

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere