AZD6738 Primeira Vez em Estudo de Dose Múltipla Ascendente de Paciente

Critério de inclusão:

1. Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo, amostragem e análises.

2. Para a fase de escalonamento de dose, Parte A, confirmação histológica ou citológica de malignidade recidivante ou refratária de células B, incluindo LLC, PLL, linfoma de Burkitt/leucemia de células de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia de células pilosas (HCL) e linfoma de células B agressivo e indolente , não considerado adequado para posterior tratamento convencional.

   Para a fase de expansão da dose, Parte B, confirmação histológica ou citológica de LLC recidivante ou refratária com deleção de 11q ou deficiência de ATM, não considerada apropriada para tratamento convencional adicional.

3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1 sem deterioração nas 2 semanas anteriores e uma expectativa de vida estimada superior a 16 semanas.
4. Não é conhecido por ser positivo para anticorpo de HIV, antígeno de superfície de hepatite B e anticorpo de hepatite C.

5. As mulheres devem estar usando medidas contraceptivas adequadas, não devem estar amamentando e devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da dosagem se tiverem potencial para engravidar ou devem ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo um dos seguintes critérios em triagem:

   • Pós-menopausa definida como idade superior a 50 anos e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.
   • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
   • Amenorreica há 12 meses e níveis séricos de hormônio folículo-estimulante (FSH), hormônio luteinizante (LH) e estradiol plasmático na faixa pós-menopausa para a instituição.
6. Capacidade de engolir e reter medicação oral

Critério de exclusão:

1. Receber, ou ter recebido durante as quatro semanas anteriores à entrada no estudo (assinatura do consentimento), tratamento para sua malignidade.
2. Receber, ou ter recebido durante as quatro semanas anteriores à entrada no estudo (assinatura do consentimento), corticosteroides (em uma dose > 10 mg de prednisona/dia ou equivalente) por qualquer motivo.
3. Uma hipersensibilidade conhecida ao AZD6738 ou a qualquer excipiente do produto.
4. Tratamento com qualquer medicamento experimental (PIM) no prazo de 28 dias antes da assinatura do consentimento.
5. Receber ou ter recebido medicamentos concomitantes, suplementos de ervas e/ou alimentos que modulam significativamente a atividade do CYP3A4 ou Pgp (períodos de lavagem de duas semanas, mas três semanas para erva de São João). Observe que estes incluem antifúngicos azólicos comuns, antibióticos macrólidos.

6. Função hepática ou renal prejudicada, conforme demonstrado por qualquer um dos seguintes valores laboratoriais:

   1. Albumina < 33g/L
   2. AST ou ALT > 2,5 x LSN
   3. Bilirrubina total > 1,5 x LSN
   4. Fosfatase alcalina > 2,5 x LSN
   5. Taxa de filtração glomerular (GFR) < 50 mL/min, avaliada usando a metodologia padrão no centro de investigação (ou seja, fórmulas Cockroft-Gault, MDRD ou CKD-EPI, depuração de EDTA ou coleta de urina de 24 horas)
   6. Creatinina sérica > 1,5 x LSN
   7. Hematúria: +++ na microscopia ou vareta
   8. AST, ALT, ALP, bilirrubina ou função renal que, na opinião do investigador, é instável ou piora
7. INR > 1,5 ou outra evidência de função de síntese hepática prejudicada Pancitopenia grave persistente (> 8 semanas) devido a terapia anterior em vez de doença (ANC < 0,5 x 109/L ou plaquetas < 50 x 109/L) - a ser confirmado por meio da medula óssea biópsia, como parte dos cuidados clínicos normais, antes da assinatura do consentimento
8. Envolvimento do SNC com malignidade
9. Disfunção cardíaca definida como: infarto do miocárdio dentro de seis meses após a entrada no estudo, insuficiência cardíaca classe II/III/IV da NYHA, angina instável, arritmias cardíacas instáveis ​​ou redução da FEVE < 55%

10. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

    1. Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 ms obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs) em 24 horas
    2. Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau)
    3. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar imediata de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicada com menos de 40 anos de idade
11. Pacientes com risco de problemas de perfusão cerebral, por exemplo, estenose carotídea
12. Pacientes com hipotensão relativa (< 100/60 mm Hg) ou hipotensão ortostática clinicamente relevante, incluindo uma queda na pressão arterial > 20 mm Hg
13. Hipertensão não controlada que requer intervenção clínica
14. Qualquer outra neoplasia ativa ou tratada nos últimos três anos, com exceção de neoplasia intraepitelial cervical e câncer de pele não melanoma
15. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de AZD6738
16. Pacientes com convulsões não controladas
17. Infecção ativa que requer antibióticos sistêmicos, antifúngicos ou antivirais
18. Condição médica grave e/ou não controlada concomitante (por exemplo, DPOC grave, doença de Parkinson grave, doença intestinal inflamatória ativa) ou condição psiquiátrica