Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

AZD6738 Poprvé ve studii pacientů s vícenásobnou vzestupnou dávkou

18. června 2014 aktualizováno: AstraZeneca

Dvoudílná, otevřená, multicentrická studie fáze I k posouzení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a předběžné protinádorové aktivity vícenásobných vzestupných dávek AZD6738 u pacientů s relapsem/refrakterními malignitami B buněk s expanzí na pacienty s prospektivně Identifikovaná 11q-deletovaná nebo ATM-deficientní, relapsující/refrakterní chronická lymfocytární leukémie (CLL)

V části A zkoumat bezpečnost a snášenlivost AZD6738 při perorálním podání pacientům s relabující/refrakterní CLL, PLL nebo B buněčným lymfomem.

V části B zkoumat bezpečnost a snášenlivost AZD6738 při perorálním podání pacientům s prospektivně identifikovanou 11q deletovanou nebo ATM deficitní, relabující/refrakterní CLL

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

V této první pacientské studii bude AZD6738 podáván pacientům s relabující/refrakterní chronickou lymfocytární leukémií (CLL), prolymfocytární leukémií (PLL) nebo B buněčnými lymfomy, a to především za účelem stanovení bezpečnosti a snášenlivosti AZD6738. Bude také zkoumána farmakokinetika AZD6738 a potenciální biologická aktivita.

Bude použita perorální formulace AZD6738. Počáteční dávka 20 mg dvakrát denně (BD) bude eskalována k dosažení maximální tolerované dávky u pacientů, jak je definována toxicitou limitující dávku. Zpočátku bude použit plán „3 týdny na, 1 týden volno“, který je považován za optimální při modelování dat z neklinických studií.

Po fázi eskalace dávky ve studii budou další pacienti s prospektivně identifikovanou relabující/refrakterní CLL s delecí 11q nebo s deficitem ATM zařazeni do fáze rozšíření dávky, aby se dále prozkoumala bezpečnost, snášenlivost, farmakokinetika a biologická aktivita ve vybraných dávkách. /plán(y).

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

2

Fáze

  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Spojené státy
    • California
      • La Jolla, California, Spojené státy
        • Research Site

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

16 let a starší (Dospělý, Starší dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  1. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, odběrem vzorků a analýzami.

  2. Pro fázi eskalace dávky, část A, histologické nebo cytologické potvrzení recidivující nebo refrakterní malignity B buněk, včetně CLL, PLL, Burkittova lymfomu/leukémie z Burkittových buněk, akutní lymfocytární leukémie, vlasatobuněčné leukémie (HCL) a agresivního a indolentního lymfomu B buněk , nepovažuje se za vhodné pro další konvenční léčbu.

    Pro fázi expanze dávky, část B, histologické nebo cytologické potvrzení relabující nebo refrakterní CLL s delecí 11q nebo ATM deficitní, není považováno za vhodné pro další konvenční léčbu.

  3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 bez zhoršení během předchozích 2 týdnů a odhadovanou délkou života delší než 16 týdnů.
  4. Není známo, že by byla pozitivní na protilátky proti HIV, povrchový antigen hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C.

  5. Ženy musí používat adekvátní antikoncepční opatření, nesmí kojit a musí mít negativní těhotenský test před zahájením léčby, pokud jsou ve fertilním věku, nebo musí mít důkaz, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následujících kritérií při promítání:

    • Postmenopauzální definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb.
    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
    • Amenorea po dobu 12 měsíců a sérový folikuly stimulující hormon (FSH), luteinizační hormon (LH) a plazmatické hladiny estradiolu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
  6. Schopnost polykat a uchovávat perorální léky

Kritéria vyloučení:

  1. Přijímat nebo dostávat během čtyř týdnů před vstupem do studie (podepsání souhlasu) léčbu jejich malignity.
  2. Přijímat nebo dostávat během čtyř týdnů před vstupem do studie (podepsání souhlasu) kortikosteroidy (v dávce > 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalentu) z jakéhokoli důvodu.
  3. Známá přecitlivělost na AZD6738 nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
  4. Léčba jakýmkoli hodnoceným léčivým přípravkem (IMP) do 28 dnů před podpisem souhlasu.
  5. Současné užívání nebo užívání souběžných léků, bylinných doplňků a/nebo potravin, které významně modulují aktivitu CYP3A4 nebo Pgp (vymývací období dva týdny, ale tři týdny u třezalky tečkované). Všimněte si, že mezi ně patří běžná azolová antimykotika, makrolidová antibiotika.

  6. Zhoršená funkce jater nebo ledvin prokázaná některou z následujících laboratorních hodnot:

    1. Albumin < 33 g/l
    2. AST nebo ALT > 2,5 x ULN
    3. Celkový bilirubin > 1,5 x ULN
    4. Alkalická fosfatáza > 2,5 x ULN
    5. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) < 50 ml/min, jak byla hodnocena pomocí standardní metodologie ve vyšetřovacím centru (tj. Cockroft-Gault, MDRD nebo CKD-EPI formule, clearance EDTA nebo sběr moči 24 hodin)
    6. Sérový kreatinin > 1,5 x ULN
    7. Hematurie: +++ pod mikroskopem nebo měrkou
    8. AST, ALT, ALP, bilirubin nebo funkce ledvin, která je podle názoru zkoušejícího nestabilní nebo se zhoršuje
  7. INR > 1,5 nebo jiné známky poruchy funkce jaterní syntézy Přetrvávající (> 8 týdnů) těžká pancytopenie v důsledku předchozí léčby spíše než onemocnění (ANC < 0,5 x 109/l nebo krevní destičky < 50 x 109/l) – bude potvrzeno kostní dření biopsie, jako součást běžné klinické péče, před podpisem souhlasu
  8. Postižení CNS s maligním onemocněním
  9. Srdeční dysfunkce definovaná jako: infarkt myokardu během šesti měsíců od vstupu do studie, srdeční selhání třídy NYHA II/III/IV, nestabilní angina pectoris, nestabilní srdeční arytmie nebo snížená LVEF < 55 %

  10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    1. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) za 24 hodin
    2. Jakékoli klinicky důležité abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
    3. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, bezprostřední rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let
  11. Pacienti s rizikem problémů s perfuzí mozku, např. stenóza karotidy
  12. Pacienti s relativní hypotenzí (< 100/60 mm Hg) nebo klinicky relevantní ortostatickou hypotenzí, včetně poklesu krevního tlaku o > 20 mm Hg
  13. Nekontrolovaná hypertenze vyžadující klinickou intervenci
  14. Jakákoli jiná malignita, která byla aktivní nebo léčená během posledních tří let, s výjimkou cervikální intraepiteliální neoplazie a nemelanomové rakoviny kůže
  15. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci AZD6738
  16. Pacienti s nekontrolovanými záchvaty
  17. Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika, antimykotika nebo antivirotika
  18. Současný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav (např. těžká CHOPN, těžká Parkinsonova choroba, aktivní zánětlivé onemocnění střev) nebo psychiatrický stav

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Nerandomizované
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: AZD6738
Pacienti dostanou jednu dávku 1. den, po které bude následovat opakované podávání, dokud není dosaženo MTD nebo MFD.
Lék: Správa AZD6738
Bude použita perorální formulace AZD6738. Počáteční dávka 20 mg BD bude eskalována k dosažení maximální tolerované dávky u pacientů, jak je definována toxicitou limitující dávku. Zpočátku bude použit plán „3 týdny na, 1 týden volno“, který je považován za optimální při modelování dat z neklinických studií.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Části A a B: Bezpečnost a snášenlivost z hlediska AE a SAE (včetně smrti), jak je zaznamenáno v bezpečnostních opatřeních.
Časové okno: Od výchozího stavu do 28 dnů po ukončení studijní léčby, hodnoceno až do 29 měsíců
Bezpečnostní opatření zahrnují EKG, fyzikální vyšetření, puls, krevní tlak, tělesnou teplotu, dechovou frekvenci, hmotnost a laboratorní proměnné
Od výchozího stavu do 28 dnů po ukončení studijní léčby, hodnoceno až do 29 měsíců

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Pouze část A: Definujte buď maximální tolerovanou dávku (MTD), pokud je to možné, nebo maximální možnou dávku (MFD)
Časové okno: DLT se hodnotí během 21denního posuzovacího období
V části A studie definujte optimální dávkovací schéma
DLT se hodnotí během 21denního posuzovacího období
Pouze část B: Předběžné hodnocení účinku potravy na farmakokinetické (PK) parametry AZD6738 prostřednictvím analýzy plazmy
Časové okno: Vzorky krve - Cyklus 1 Den 1 pro pacienty nalačno při: Před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce. Pro nasycené pacienty Cyklus 1, Den 2: Před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 po dávce.
Parametry vzorku plazmy: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distribuční objem v ustáleném stavu (ss) a terminální fázi, plazmatická clearance po jedné dávce a při ss průměrná doba rezistence, t1/2, poměr akumulace pro Cmax, poměr akumulace pro AUC(0-12), faktor linearity AUCss(den 8)/AUC(den 1). Následující parametry PK uvedené, ale neshrnuté, časový interval logaritmické lineární regrese pro stanovení t1/2, koeficient stanovení konstanty rychlosti konečné eliminace a % extrapolované AUC
Vzorky krve - Cyklus 1 Den 1 pro pacienty nalačno při: Před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 hodin po dávce. Pro nasycené pacienty Cyklus 1, Den 2: Před dávkou, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 a 8 po dávce.
Části A&B: Stanovení farmakokinetických charakteristik AZD6738 a jeho aktivního metabolitu z analýzy plazmy
Časové okno: Část A Den 1 Jednorázové dávkování (před dávkou, 0,25,0,5,1,2,3,4,6,8 24h); Část A - Cyklus vícenásobného dávkování 1 Den 1 a Den 8 (před dávkou, 0,25, 0,51, 2, 3, 4, 6 a 8). C1D15 (před dávkou, 1 hodina). Část B: C1D1: (před dávkou, 0,25,5,1,2,3,4,6,8,24) a v C1D15 (před dávkou,1)
Vzorky plazmy pro AZD6738 a aktivní metabolit: Cmin, Cmax, tmax, tmax ss, tlast, AUC(0-t), AUC(0-12), distribuční objem v ss a terminální fázi, plazmatická clearance po jedné dávce a při ss, průměrná doba rezistence, t1/2, akumulační poměr pro Cmax, akumulační poměr pro AUC(0-12), faktor linearity AUCss(den 8)/AUC(den 1). Následující parametry PK uvedené, ale neshrnuté, časový interval logaritmické lineární regrese pro stanovení t1/2, koeficient stanovení konstanty rychlosti konečné eliminace a % extrapolované AUC
Část A Den 1 Jednorázové dávkování (před dávkou, 0,25,0,5,1,2,3,4,6,8 24h); Část A - Cyklus vícenásobného dávkování 1 Den 1 a Den 8 (před dávkou, 0,25, 0,51, 2, 3, 4, 6 a 8). C1D15 (před dávkou, 1 hodina). Část B: C1D1: (před dávkou, 0,25,5,1,2,3,4,6,8,24) a v C1D15 (před dávkou,1)
Část A a B: Protinádorová aktivita hodnocením odpovědi nádoru pomocí CT nebo MRI skenů
Časové okno: CT/MRI – výchozí stav, týdny 8, 16 a poté každých 16 týdnů.
Protinádorová aktivita bude hodnocena pomocí CT/MRI skenů pro posouzení kritérií odezvy. U pacientů s CLL a PLL musí být částečná odpověď potvrzena nejméně 8 týdnů po počátečním hodnocení. U pacientů s B buněčným lymfomem není vyžadováno žádné potvrzení.
CT/MRI – výchozí stav, týdny 8, 16 a poté každých 16 týdnů.
Část A a B: Měření koncentrace 4 beta-hydroxy cholesterolu pro posouzení indukčního potenciálu CYP3A4
Časové okno: Část A: Cyklus 0 den 1 a cyklus 1 den 15. Část B: Cyklus 1 den 1 a cyklus 1 den 15
Vzorky krve budou odebírány všem pacientům v časovém rámci určeném pro stanovení koncentrací 4-beta-hydroxycholesterolu v plazmě.
Část A: Cyklus 0 den 1 a cyklus 1 den 15. Část B: Cyklus 1 den 1 a cyklus 1 den 15
Část B: Farmakokinetický profil AZD6738 a jeho aktivního metabolitu z analýzy moči
Časové okno: Část B C1D1: Před dávkou, 0-3, 3-6, 6-9 a 9-24 hodin po dávce
Parametry vzorku moči: Množství léčiva vyloučeného v nezměněné podobě do moči, vyloučená frakční dávka, (% dávky), renální a nerenální clearance.
Část B C1D1: Před dávkou, 0-3, 3-6, 6-9 a 9-24 hodin po dávce
Pouze část B: Předběžné hodnocení vlivu potravy na PK parametry AZD6738 pomocí analýzy moči
Časové okno: Vzorky moči odebrané v cyklu 1, den 2 v: Před dávkou, 0-3,3-6,6-9,9-24 hodin po dávce
Měření vzorku moči: Množství léčiva vyloučeného v nezměněné podobě do moči, vyloučená frakce dávky, (% dávky), renální a nerenální clearance.
Vzorky moči odebrané v cyklu 1, den 2 v: Před dávkou, 0-3,3-6,6-9,9-24 hodin po dávce
Část A: Stanovení rozsahu inhibice cíle ATR pomocí farmakodynamických biomarkerů
Časové okno: Část A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, každých 28 dní během udržování, vysazení a 28 dní po poslední dávce, poté každé 4 měsíce během sledování po poslední dávce.
Povinné krevní vzorky odebrané pro následnou analýzu biomarkerů dráhy ATR v buňkách CLL
Část A: screening, C0D1, C1D1, C1D8, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, každých 28 dní během udržování, vysazení a 28 dní po poslední dávce, poté každé 4 měsíce během sledování po poslední dávce.
Část A a B: Analýza biomarkerů pomocí biopsií lymfatických uzlin
Časové okno: Volitelné v obou částech A a B v následujících časových bodech: screening, cyklus 1 (C1D8 nebo C1D15 v části A a C1D15 v části B), C2D1, C3D1 a při přerušení
Volitelná biopsie jádra lymfatických uzlin jehlou
Volitelné v obou částech A a B v následujících časových bodech: screening, cyklus 1 (C1D8 nebo C1D15 v části A a C1D15 v části B), C2D1, C3D1 a při přerušení
Část A a B: Potvrzení hodnocení odpovědi nádoru analýzou kostní dřeně/aspirátu
Časové okno: Vzorky po dávce budou odebrány, pokud je to klinicky indikováno k posouzení onemocnění. Vzorky po dávce se odebírají přibližně 1 měsíc a 2 měsíce po první dávce pro části A i B a každé 2 měsíce během údržby
Aspirát/biopsie kostní dřeně se použije k potvrzení hodnocení dřeně, aby byly splněny požadavky na úplnou odpověď.
Vzorky po dávce budou odebrány, pokud je to klinicky indikováno k posouzení onemocnění. Vzorky po dávce se odebírají přibližně 1 měsíc a 2 měsíce po první dávce pro části A i B a každé 2 měsíce během údržby
Část A a B: Biopsie kostní dřeně nebo aspirát budou analyzovány na biomarkery
Časové okno: Vzorky před dávkou / screening, vzorky po dávce odebrané přibližně 1 měsíc a 2 měsíce po první dávce, tj. v C2D1 a C3D1 (pokud je klinicky indikováno pro posouzení onemocnění), pro část A i část B a každé 2 měsíce během údržby .
Analyzované biomarkery zahrnují, aniž by byl výčet omezující, funkční stav H2AX, pCHK, pATR a ATM
Vzorky před dávkou / screening, vzorky po dávce odebrané přibližně 1 měsíc a 2 měsíce po první dávce, tj. v C2D1 a C3D1 (pokud je klinicky indikováno pro posouzení onemocnění), pro část A i část B a každé 2 měsíce během údržby .
Část A a B: Stanovení stavu 11q del za účelem prozkoumání jakýchkoli potenciálních změn v cytogenetické léčbě FISH po léčbě
Časové okno: Screeningové a poléčebné krevní vzorky (10 ml) budou odebrány v C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dní) v části A a C1D15, C2D1 a C3D1 (+/- 7 dní) v části B, každých 8 týdnů během údržby a při vysazení
Testování bylo provedeno pomocí 5 jednotlivých sond FISH ve vzorcích periferní krve
Screeningové a poléčebné krevní vzorky (10 ml) budou odebrány v C1D8, C1D15, C2D1, C3D1 (+/- 7 dní) v části A a C1D15, C2D1 a C3D1 (+/- 7 dní) v části B, každých 8 týdnů během údržby a při vysazení
Části A a B: Identifikujte pacienty s nedostatečným stavem ATM, určete zátěž mutací ATM a korelujte to s klinickou účinností, abyste lépe porozuměli populaci pacientů, kteří budou s největší pravděpodobností těžit z léčby AZD6738
Časové okno: Při screeningu na část A a B. V části A během léčby u C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, během údržby a při přerušení. V části B testování po ošetření prováděné v C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, během údržby a při přerušení.
Část A screeningu je pro retrospektivní analýzu. V části B bude screeningový vzorek krve testován prospektivně.
Při screeningu na část A a B. V části A během léčby u C1D8, C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, během údržby a při přerušení. V části B testování po ošetření prováděné v C1D15, C2D1, C3D1, C4D1, během údržby a při přerušení.
Část B: Rozsah inhibice cíle ATR identifikovaný pomocí farmakodynamických biomarkerů
Časové okno: Část B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, každých 28 dní během udržovací léčby, vysazení a 28 dní po poslední dávce, poté každé 4 měsíce během monitorování po poslední dávce.
Povinné krevní vzorky odebrané pro následnou analýzu biomarkerů dráhy ATR v buňkách CLL
Část B: screening, C1D1, C1D2, C1D15, C1D22, C2D1, C3D1, C4D1, každých 28 dní během udržovací léčby, vysazení a 28 dní po poslední dávce, poté každé 4 měsíce během monitorování po poslední dávce.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

AstraZeneca

Spolupracovníci

CLL Consortium

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Michael Choi, MD, UCSD and CLL Consortium

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. listopadu 2013

Primární dokončení (Aktuální)

1. prosince 2013

Dokončení studie (Aktuální)

1. prosince 2013

Termíny zápisu do studia

První předloženo

30. září 2013

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

30. září 2013

První zveřejněno (Odhad)

7. října 2013

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

19. června 2014

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

18. června 2014

Naposledy ověřeno

1. června 2014

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • D5330C00001

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na B buněčné lymfomy

Klinické studie na Správa AZD6738

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Georgia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit