Innocuité de Xeomin pour la spasticité des membres inférieurs chez les patients atteints de sclérose en plaques

Conception globale : Trente patients atteints de SEP, hommes ou femmes, âgés de 18 à 70 ans, de type récurrent ou progressif, doivent être évalués dans un essai de traitement prospectif comparant la marche avant et après les injections de Xeomin.

Population de patients : les patients inclus doivent présenter une spasticité du varus équin fonctionnellement significative dans principalement un membre inférieur ; la spasticité fonctionnellement significative est définie comme une spasticité altérant la marche lors de l'observation ou lors d'une marche de 25 pieds, provoquant des chutes ou entraînant des complications orthopédiques secondaires telles qu'un genu recurvatum ou des douleurs dans le bas du dos ou la hanche. Les patients doivent être ambulatoires, avec une maladie stable.

Sélection de la dose : Une dose de 200 à 400 unités de Xeomin sera injectée par technique guidée par EMG dans les muscles appropriés de la jambe affectée. Ces muscles peuvent inclure les gastrocnémiens et soléaires, le tibial postérieur ou d'autres muscles déterminés par l'examinateur. La dose administrée sera déterminée par l'injecteur en aveugle en fonction de la détermination de la masse musculaire et du degré de spasticité. Aveuglement : les enquêteurs seront aveuglés aux médicaments utilisés tout au long de l'étude. Le site randomisera les sujets de manière 1: 1 en utilisant un délégué de site non masqué.

Conformité aux lois et réglementations : cette étude sera menée conformément aux réglementations de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, à la directive E6 de la Conférence internationale sur l'harmonisation (ICH) pour les bonnes pratiques cliniques (GCP) et aux réglementations locales, étatiques et Lois fédérales.

Évaluations de l'étude : Une fois le consentement éclairé obtenu et les mesures de dépistage terminées, les patients reviendront à 4 semaines pour l'injection pour des évaluations d'efficacité primaires et secondaires. Des évaluations complémentaires à 6 et 12 semaines seront réalisées afin de déterminer la durée d'effet de Xeomin pour les évaluations secondaires d'efficacité.

La thérapie concomitante comprend toute préparation sur ordonnance ou en vente libre prise par le patient à tout moment depuis le dépistage jusqu'à la dernière visite d'étude. Tous les médicaments concomitants doivent être signalés à l'investigateur et enregistrés.

Les patients inscrits à l'étude seront autorisés à prendre tous les médicaments à l'exception des suivants

• Méthylprednisolone dans les 30 jours précédant le dépistage
• Injection de toute toxine botulique au cours des 6 derniers mois (180 jours)

Au cours de l'étude, les patients seront autorisés à recevoir tout traitement jugé nécessaire par l'investigateur pour la gestion de la maladie. Cependant, les patients nécessitant le début de thérapies exclues seront retirés de l'étude et les données ne seront pas utilisées à des fins statistiques.

Évaluations des études :

Les patients doivent signer un formulaire de consentement éclairé avant que toute évaluation ou mesure de dépistage ne soit effectuée. Les patients doivent satisfaire tous les critères d'inclusion et aucun des critères d'exclusion pour être randomisés. Les informations concernant les patients consentants qui ne sont pas randomisés par la suite seront conservées dans le classeur réglementaire.

MESURES DE SÉCURITÉ

Les évaluations de la sécurité consisteront à surveiller et à enregistrer les événements indésirables (EI) et les événements indésirables graves (EIG). Tous les SAE seront signalés à la FDA Med Watch dans les 48 heures ouvrables suivant la notification sur le site d'un tel SAE. Pour ce protocole, un EIG grave sera défini comme tout EI répondant à l'un des critères suivants :

• Mortel (c'est-à-dire que l'EI cause ou entraîne effectivement la mort)
• Menaçant le pronostic vital (c'est-à-dire l'EI de l'avis de l'investigateur, exposant le patient à un risque immédiat de décès)
• Nécessite ou prolonge une hospitalisation
• Entraîne une invalidité/incapacité persistante ou importante (c'est-à-dire que l'EI entraîne une perturbation substantielle de la capacité du patient à mener à bien les fonctions de la vie normale)
• Une anomalie congénitale/malformation congénitale chez un nouveau-né/nourrisson né d'une mère exposée au produit expérimental
• Considéré comme un événement médical important par l'investigateur (par exemple, peut mettre en danger le patient ou peut nécessiter une intervention médicale/chirurgicale pour prévenir l'un des résultats énumérés ci-dessus)

Le système de déclaration des événements indésirables de la FDA Med Watch est un système de déclaration pour les professionnels de la santé

MÉTHODES STATISTIQUES ET DÉTERMINATION DE LA TAILLE DE L'ÉCHANTILLON Une description détaillée de la méthodologie statistique sera fournie dans le plan d'analyse statistique (PAS) qui peut s'écarter de l'analyse décrite dans le protocole ; cependant, tout écart substantiel par rapport au protocole sera détaillé dans un amendement au protocole.

Description des terminaux

• Critère d'évaluation principal Variation moyenne entre la visite d'injection et la semaine 6 du score d'Ashworth modifié entre le groupe Xeomin et le groupe placebo

• Critères secondaires

  • Changement moyen entre la visite d'injection et la semaine 6 sur l'échelle d'impact de la sclérose en plaques (MSIS-29) Scores physiques et psychologiques entre Xeomin et le groupe placebo
  • Changement moyen de la visite d'injection à la semaine 6 dans T25FW entre le groupe Xeomin et le groupe placebo.
  • Impression globale de changement du patient (PGIC) entre le groupe Xeomin et le groupe placebo
  • Impression clinique globale de changement entre le groupe Xeomin et le groupe placebo
  • Changement moyen entre la visite d'injection et la semaine 6 sur l'échelle de douleur de Likert entre le groupe Xeomin et le groupe placebo
  • Changement moyen entre la visite d'injection et la semaine 6 dans MSWS-12 entre le groupe Xeomin et le groupe placebo.

Démographie et caractéristiques de base de la maladie

• Les caractéristiques démographiques et de base seront présentées de manière descriptive (c'est-à-dire moyenne, écart type, médiane, fourchette) et analysées avec des méthodes statistiques appropriées compte tenu de la distribution et du type de données.

Efficacité

• Population d'analyse La population en intention de traiter est définie comme tous les sujets qui reçoivent au moins 1 dose du traitement à l'étude et qui fournissent une évaluation de l'efficacité.
• Méthodes générales d'analyse Des statistiques descriptives seront fournies pour tous les paramètres d'efficacité. Un test bilatéral, une valeur de p et un intervalle de confiance seront présentés pour l'analyse en général.
• Analyse du critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal est la variation moyenne entre la visite d'injection et la semaine 6 du score d'Ashworth modifié. Un test T à deux échantillons sera utilisé pour comparer la différence de traitement entre Xeomin et le groupe placebo. Si les données ne sont pas distribuées normalement, le test de somme des rangs de Wilcoxon sera utilisé pour l'analyse.
• Analyse des critères d'évaluation secondaires Le pourcentage de changement entre la visite d'injection et la semaine 6 sera calculé pour le critère d'évaluation principal. Il sera analysé de la même manière que celui du critère d'évaluation principal. Pour les critères d'évaluation secondaires MSIS 29, T25FW, l'échelle de douleur de Likert et MSWS-12, une approche statistique similaire à celle décrite pour le critère d'évaluation principal sera utilisée pour évaluer les changements moyens entre la visite d'injection et la semaine 6 dans chacune des échelles entre les groupes de traitement.

L'impression globale de changement du patient (PGIC) et l'impression globale de changement clinique seront analysées à l'aide du test de somme des rangs de Wilcoxon.

Sécurité

• Population d'analyse La population de sécurité est définie comme tous les sujets ayant reçu au moins 1 dose du traitement à l'étude.

Les événements indésirables seront répertoriés. Les EI graves seront également répertoriés.

Considérations relatives à la taille de l'échantillon D'après une étude observationnelle, les patients utilisant Xeomin ont présenté une amélioration de 50 % sur l'échelle d'Ashworth. Une taille d'échantillon de 15 patients par groupe fournira une puissance de 80 % pour détecter une différence de traitement de 50 % avec un niveau de signification bilatéral de 0,05 à l'aide d'un test du chi carré.