Sicherheit von Xeomin bei Spastizität der unteren Extremitäten bei Patienten mit Multipler Sklerose

Gesamtdesign: Dreißig Patienten mit MS, männlich oder weiblich, im Alter von 18 bis 70 Jahren, entweder mit rezidivierendem oder progredientem Verlauf, sollen in einer prospektiven Behandlungsstudie untersucht werden, in der der Gang vor und nach Injektionen von Xeomin verglichen wird.

Patientenpopulation: Die eingeschlossenen Patienten müssen eine funktionell signifikante Equinovarus-Spastizität in hauptsächlich einer unteren Extremität haben; Funktionell signifikante Spastik ist definiert als Spastik, die den Gang während eines 25-Fuß-Gehens beeinträchtigt, Stürze verursacht oder zu sekundären orthopädischen Komplikationen wie Genu recurvatum oder Schmerzen im unteren Rücken oder in der Hüfte führt. Die Patienten müssen gehfähig sein und eine stabile Erkrankung aufweisen.

Dosisauswahl: Eine Dosis von 200 Einheiten bis 400 Einheiten Xeomin wird durch EMG-geführte Technik in die entsprechenden Muskeln im betroffenen Bein injiziert. Diese Muskeln können Gastrocnemius und Soleus, Tibialis posterior oder andere Muskeln umfassen, die vom Untersucher bestimmt werden. Die verabreichte Dosis wird durch den verblindeten Injektor bestimmt, basierend auf der Bestimmung der Muskelmasse und dem Grad der Spastik. Die Site randomisiert die Probanden 1:1, indem sie einen unverblindeten Site-Delegierten verwendet.

Einhaltung von Gesetzen und Vorschriften: Diese Studie wird in Übereinstimmung mit den Vorschriften der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), der International Conference on Harmonization (ICH) E6 Guideline for Good Clinical Practice (GCP) und den geltenden lokalen, staatlichen und Bundesgesetze.

Studienbewertungen: Nachdem die Einverständniserklärung eingeholt und die Screening-Messungen abgeschlossen sind, kommen die Patienten nach 4 Wochen zur Injektion für primäre und sekundäre Wirksamkeitsbewertungen zurück. Zusätzliche Bewertungen nach 6 und 12 Wochen werden durchgeführt, um die Wirkungsdauer von Xeomin für sekundäre Wirksamkeitsbewertungen zu bestimmen.

Die Begleittherapie umfasst alle verschreibungspflichtigen oder rezeptfreien Präparate, die der Patient zu irgendeinem Zeitpunkt vom Screening bis zum letzten Studienbesuch einnimmt. Alle Begleitmedikationen sollten dem Prüfarzt gemeldet und aufgezeichnet werden.

Patienten, die an der Studie teilnehmen, dürfen alle Medikamente mit Ausnahme der folgenden einnehmen

• Methylprednisolon innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
• Injektion von Botulinumtoxin innerhalb der letzten 6 Monate (180 Tage)

Während der Studie dürfen die Patienten jede Behandlung erhalten, die der Prüfarzt für die Behandlung der Krankheit als notwendig erachtet. Allerdings werden Patienten, die den Beginn ausgeschlossener Therapien benötigen, aus der Studie ausgeschlossen und die Daten werden nicht für statistische Zwecke verwendet.

Studienbewertungen:

Patienten müssen eine Einwilligungserklärung unterschreiben, bevor Screening-Bewertungen oder Messungen durchgeführt werden. Patienten müssen alle Einschlusskriterien und keines der Ausschlusskriterien erfüllen, um randomisiert zu werden. Informationen über zugelassene Patienten, die anschließend nicht randomisiert werden, werden im regulatorischen Ordner aufbewahrt.

SICHERHEITSMASSNAHMEN

Sicherheitsbewertungen bestehen aus der Überwachung und Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse (AE) und schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAE). Alle SUEs werden der FDA Med Watch innerhalb von 48 Geschäftsstunden nach Benachrichtigung des Standorts über solche SAEs gemeldet. Für dieses Protokoll wird ein schwerwiegendes SUE als jedes UE definiert, das eines der folgenden Kriterien erfüllt:

• Tödlich (d. h. das AE verursacht oder führt tatsächlich zum Tod)
• Lebensbedrohlich (d. h. das UE aus Sicht des Prüfarztes setzt den Patienten einem unmittelbaren Todesrisiko aus)
• Erfordert oder verlängert einen Krankenhausaufenthalt
• Führt zu anhaltender oder erheblicher Behinderung/Unfähigkeit (d. h. das AE führt zu einer erheblichen Störung der Fähigkeit des Patienten, normale Lebensfunktionen auszuführen)
• Eine angeborene Anomalie/Geburtsfehler bei einem Neugeborenen/Kleinkind, das von einer Mutter geboren wurde, die dem Prüfprodukt ausgesetzt war
• Wird vom Prüfarzt als signifikantes medizinisches Ereignis angesehen (kann z. B. den Patienten gefährden oder einen medizinischen/chirurgischen Eingriff erfordern, um eines der oben aufgeführten Ergebnisse zu verhindern)

Das FDA Adverse Event Reporting System Med Watch ist ein Meldesystem für Angehörige der Gesundheitsberufe

STATISTISCHE METHODEN UND BESTIMMUNG DES PROBENUMFANGS Eine detaillierte Beschreibung der statistischen Methodik wird im statistischen Analyseplan (SAP) bereitgestellt, der von der im Protokoll beschriebenen Analyse abweichen kann; wesentliche Abweichungen vom Protokoll werden jedoch in einer Protokolländerung aufgeführt.

Beschreibung der Endpunkte

• Primärer Endpunkt Mittlere Veränderung vom Injektionsbesuch bis Woche 6 im modifizierten Ashworth-Score zwischen Xeomin vs. Placebo-Gruppe

• Sekundäre Endpunkte

  • Mittlere Veränderung vom Injektionsbesuch bis Woche 6 in der Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) Physische und psychologische Werte zwischen Xeomin vs. Placebo-Gruppe
  • Mittlere Veränderung vom Injektionsbesuch bis Woche 6 in T25FW zwischen Xeomin vs. Placebo-Gruppe.
  • Patient Global Impression of Change (PGIC) zwischen Xeomin vs. Placebo-Gruppe
  • Klinischer Gesamteindruck der Veränderung zwischen Xeomin vs. Placebo-Gruppe
  • Mittlere Veränderung vom Injektionsbesuch bis Woche 6 in der Likert-Schmerzskala zwischen der Xeomin- und der Placebo-Gruppe
  • Mittlere Veränderung vom Injektionsbesuch bis Woche 6 in MSWS-12 zwischen der Xeomin- und der Placebo-Gruppe.

Demographie und grundlegende Krankheitsmerkmale

• Demografische Merkmale und Baseline-Merkmale werden deskriptiv dargestellt (d. h. Mittelwert, Standardabweichung, Median, Spannweite) und anhand der Verteilung und Art der Daten mit geeigneten statistischen Methoden analysiert.

Wirksamkeit

• Analysepopulation Die Intent-to-Treat-Population ist definiert als alle Probanden, die mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten und eine Wirksamkeitsbewertung abgeben.
• Allgemeine Analysemethoden Für alle Wirksamkeitsendpunkte werden deskriptive Statistiken bereitgestellt. Zur allgemeinen Analyse werden ein zweiseitiger Test, ein p-Wert und ein Konfidenzintervall vorgestellt.
• Analyse des primären Endpunkts Der primäre Endpunkt ist die mittlere Veränderung des modifizierten Ashworth-Scores vom Injektionsbesuch bis Woche 6. Ein T-Test mit zwei Stichproben wird verwendet, um den Behandlungsunterschied zwischen der Xeomin- und der Placebogruppe zu vergleichen. Wenn die Daten nicht normalverteilt sind, wird der Wilcoxon-Rangsummentest für die Analyse verwendet.
• Analyse der sekundären Endpunkte Die prozentuale Veränderung vom Injektionsbesuch bis Woche 6 wird für den primären Endpunkt berechnet. Es wird ähnlich wie für den primären Endpunkt analysiert. Für die sekundären Endpunkte MSIS 29, T25FW, Likert-Schmerzskala und MSWS-12 wird ein ähnlicher statistischer Ansatz wie für den primären Endpunkt beschrieben verwendet, um die mittleren Veränderungen vom Injektionsbesuch bis Woche 6 in jeder der Skalen zwischen den Behandlungsgruppen zu bewerten.

Der globale Veränderungseindruck des Patienten (PGIC) und der klinische globale Veränderungseindruck werden unter Verwendung des Wilcoxon-Rangsummentests analysiert.

Sicherheit

• Analysepopulation Die Sicherheitspopulation ist definiert als alle Probanden, die mindestens 1 Dosis der Studienbehandlung erhalten.

Unerwünschte Ereignisse werden aufgelistet. Schwerwiegende AE ​​werden ebenfalls aufgelistet.

Überlegungen zur Stichprobengröße Basierend auf einer Beobachtungsstudie zeigten Patienten, die Xeomin einnahmen, eine Verbesserung von 50 % auf der Ashworth-Skala. Eine Stichprobengröße von 15 Patienten pro Gruppe bietet eine Aussagekraft von 80 %, um einen Behandlungsunterschied von 50 % mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 unter Verwendung eines Chi-Quadrat-Tests zu erkennen.