Bezpečnost Xeominu pro spasticitu dolních končetin u pacientů s roztroušenou sklerózou

Celkový design: Třicet pacientů s RS, mužů nebo žen, ve věku 18-70 let, relabujícího nebo progresivního typu, má být hodnoceno v prospektivní léčebné studii porovnávající chůzi před a po injekcích Xeominu.

Populace pacientů: Zahrnutí pacienti mají mít funkčně významnou equinovarus spasticitu primárně na jedné dolní končetině; funkčně významná spasticita je definována jako spasticita zhoršující chůzi během pozorování během 25 stop chůze, způsobující pády nebo vedoucí k sekundárním ortopedickým komplikacím, jako je genu recurvatum nebo bolest v kříži nebo kyčli. Pacienti mají být ambulantní, se stabilním onemocněním.

Výběr dávky: Dávka 200 jednotek až 400 jednotek Xeominu bude injikována technikou řízenou EMG do příslušných svalů postižené nohy. Tyto svaly mohou zahrnovat svaly gastrocnemius a soleus, tibialis posterior nebo jiné svaly, jak určí vyšetřující. Podaná dávka bude určena zaslepeným injektorem na základě stanovení svalového objemu a stupně spasticity. Zaslepení: Zkoušející budou zaslepeni vůči medikaci používané v průběhu studie. Místo náhodně vybere subjekty způsobem 1:1 pomocí nezaslepeného delegáta webu.

Soulad se zákony a předpisy: Tato studie bude provedena v souladu s předpisy amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), pokyny E6 pro správnou klinickou praxi (GCP) Mezinárodní konference o harmonizaci (ICH) a platnými místními, státními a federální zákony.

Hodnocení studie: Po získání informovaného souhlasu a dokončení screeningových měření se pacienti vrátí ve 4 týdnech na injekci pro primární a sekundární hodnocení účinnosti. V 6. a 12. týdnu budou provedena další hodnocení, aby se určilo trvání účinku Xeominu pro sekundární hodnocení účinnosti.

Souběžná terapie zahrnuje jakékoli léky na předpis nebo volně prodejné přípravky, které pacient užívá kdykoli od screeningu až po poslední studijní návštěvu. Všechny souběžné léky by měly být hlášeny zkoušejícímu a zaznamenány.

Pacientům zařazeným do studie bude povoleno užívat všechny léky s výjimkou následujících

• Methylprednisolon do 30 dnů před screeningem
• Injekce jakéhokoli botulotoxinu během posledních 6 měsíců (180 dní)

Během studie bude pacientům umožněno podstoupit jakoukoli léčbu, kterou zkoušející považuje za nezbytnou pro zvládnutí onemocnění. Pacienti vyžadující zahájení vylučovacích terapií však budou ze studie vyřazeni a data nebudou použita pro statistické účely.

Studijní hodnocení:

Pacienti musí před provedením jakýchkoliv screeningových vyhodnocení nebo měření podepsat informovaný souhlas. Aby byli pacienti randomizováni, musí splňovat všechna zařazovací kritéria a žádné z vylučovacích kritérií. Informace o pacientech se souhlasem, kteří nebudou následně randomizováni, budou uchovávány v regulačním pořadači.

BEZPEČNOSTNÍ OPATŘENÍ

Hodnocení bezpečnosti se bude skládat z monitorování a zaznamenávání nežádoucích příhod (AE's) a závažných nežádoucích událostí (SAE's). Všechny SAE budou nahlášeny FDA Med Watch do 48 pracovních hodin od oznámení takového SAE. Pro tento protokol bude závažná SAE definována jako jakákoli AE, která splňuje kterékoli z následujících kritérií:

• Fatální (tj. AE skutečně způsobuje nebo vede ke smrti)
• Život ohrožující (tj. AE z pohledu zkoušejícího, vystavující pacienta bezprostřednímu riziku smrti)
• Vyžaduje nebo prodlužuje hospitalizaci
• Vede k trvalé nebo významné invaliditě/neschopnosti (tj. AE má za následek podstatné narušení schopnosti pacienta vést normální životní funkce)
• Vrozená anomálie/vrozená vada u novorozence/kojence narozeného matce vystavené hodnocenému přípravku
• Vyšetřovatel považuje za významnou zdravotní událost (např. může ohrozit pacienta nebo může vyžadovat lékařský/chirurgický zákrok, aby se předešlo jednomu z výše uvedených výsledků)

Systém hlášení nežádoucích příhod FDA Med Watch je systém hlášení pro zdravotníky

STATISTICKÉ METODY A STANOVENÍ VELIKOSTI VZORKU Podrobný popis statistické metodologie bude uveden v plánu statistické analýzy (SAP), který se může lišit od analýzy uvedené v protokolu; jakékoli podstatné odchylky od protokolu však budou podrobně uvedeny v dodatku protokolu.

Popis koncových bodů

• Primární koncový bod Průměrná změna od injekční návštěvy do týdne 6 v modifikovaném Ashworthově skóre mezi Xeominem a skupinou s placebem

• Sekundární koncové body

  • Průměrná změna od injekční návštěvy do týdne 6 ve škále dopadu roztroušené sklerózy (MSIS-29) Fyzické a psychologické skóre mezi Xeominem a skupinou s placebem
  • Průměrná změna od injekční návštěvy do týdne 6 v T25FW mezi skupinami Xeomin vs.
  • Globální dojem změny pacienta (PGIC) mezi skupinou Xeomin a placebo
  • Globální klinický dojem změny mezi Xeominem a placebem
  • Průměrná změna od injekční návštěvy do týdne 6 na Likertově stupnici bolesti mezi Xeominem a skupinou s placebem
  • Průměrná změna od injekční návštěvy do 6. týdne u MSWS-12 mezi Xeominem a skupinou s placebem.

Demografie a základní charakteristika onemocnění

• Demografické a základní charakteristiky budou prezentovány popisně (tj. průměr, směrodatná odchylka, medián, rozmezí) a analyzovány vhodnými statistickými metodami danými distribucí a typem dat.

Účinnost

• Populace analýzy Populace se záměrem léčby je definována jako všichni jedinci, kteří dostanou alespoň 1 dávku studijní léčby a kteří poskytují hodnocení účinnosti.
• Obecné metody analýzy Pro všechny koncové body účinnosti budou poskytnuty popisné statistiky. K analýze bude obecně předložen oboustranný test, p-hodnota a interval spolehlivosti.
• Analýza primárního koncového bodu Primárním koncovým bodem je průměrná změna modifikovaného Ashworthova skóre od injekční návštěvy do týdne 6. K porovnání rozdílu v léčbě mezi Xeominem a skupinou s placebem bude použit dvouvzorkový T-test. Pokud data nejsou normálně distribuována, použije se pro analýzu Wilcoxonův rank sum test.
• Analýza sekundárních koncových bodů Pro primární koncový bod se vypočte procentuální změna od injekční návštěvy do týdne 6. Bude analyzován podobně jako u primárního koncového bodu. Pro sekundární koncové body MSIS 29, T25FW, Likertova stupnice bolesti a MSWS-12 bude použit podobný statistický přístup, jaký je nastíněn pro primární koncový bod, k posouzení průměrných změn od injekční návštěvy do týdne 6 v každé ze škál mezi léčebnými skupinami.

Globální dojem změny pacienta (PGIC) a klinický globální dojem změny budou analyzovány pomocí Wilcoxonova rank sum testu.

Bezpečnost

• Analýza populace Bezpečnostní populace je definována jako všichni jedinci, kteří dostanou alespoň 1 dávku studijní léčby.

Nežádoucí události budou uvedeny. Bude uvedena také vážná AE.

Úvahy o velikosti vzorku Na základě pozorovací studie došlo u pacientů užívajících Xeomin ke zlepšení o 50 % na Ashworthově stupnici. Velikost vzorku 15 pacientů na skupinu poskytne 80% schopnost detekovat rozdíl v léčbě 50% s hladinou oboustranné významnosti 0,05 pomocí chí-kvadrát testu.