Sicurezza di Xeomin per la spasticità degli arti inferiori nei pazienti con sclerosi multipla

Disegno generale: Trenta pazienti con SM, maschi o femmine, di età compresa tra 18 e 70 anni, di tipo recidivante o progressivo, devono essere valutati in uno studio prospettico di trattamento confrontando l'andatura prima e dopo le iniezioni di Xeomin.

Popolazione di pazienti: i pazienti inclusi devono avere una spasticità equinovarica funzionalmente significativa principalmente in un arto inferiore; La spasticità funzionalmente significativa è definita come spasticità che compromette l'andatura durante l'osservazione o durante una camminata di 25 piedi, causando cadute o portando a complicanze ortopediche secondarie come il ginocchio recurvato o dolore alla parte bassa della schiena o all'anca. I pazienti devono essere deambulanti, con malattia stabile.

Selezione della dose: una dose da 200 unità a 400 unità di Xeomin verrà iniettata mediante tecnica guidata da EMG nei muscoli appropriati della gamba interessata. Questi muscoli possono includere gastrocnemio e soleo, tibiale posteriore o altri muscoli determinati dall'esaminatore. La dose somministrata sarà determinata dall'iniettore in cieco in base alla determinazione della massa muscolare e al grado di spasticità Accecamento: gli investigatori saranno accecati rispetto ai farmaci utilizzati durante lo studio. Il sito randomizzerà i soggetti in modo 1:1 utilizzando un delegato del sito non cieco.

Conformità a leggi e regolamenti: questo studio sarà condotto in conformità con i regolamenti della Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti, la linea guida E6 E6 della Conferenza internazionale sull'armonizzazione (ICH) per la buona pratica clinica (GCP) e locali, statali e locali applicabili leggi federali.

Valutazioni dello studio: dopo aver ottenuto il consenso informato e aver completato le misurazioni dello screening, i pazienti torneranno a 4 settimane per l'iniezione per valutazioni di efficacia primarie e secondarie. Saranno effettuate ulteriori valutazioni a 6 e 12 settimane al fine di determinare la durata dell'effetto di Xeomin per valutazioni di efficacia secondarie.

La terapia concomitante include qualsiasi prescrizione o preparazione da banco assunta dal paziente in qualsiasi momento dallo screening fino all'ultima visita dello studio. Tutti i farmaci concomitanti devono essere segnalati allo sperimentatore e registrati.

I pazienti arruolati nello studio potranno assumere tutti i farmaci ad eccezione dei seguenti

• Metilprednisolone entro 30 giorni prima dello screening
• Iniezione di qualsiasi tossina botulinica negli ultimi 6 mesi (180 giorni)

Durante lo studio i pazienti potranno ricevere qualsiasi trattamento ritenuto necessario dallo sperimentatore per la gestione della malattia. Tuttavia, i pazienti che richiedono l'inizio delle terapie escluse verranno interrotti dallo studio e i dati non verranno utilizzati a fini statistici.

Valutazioni dello studio:

I pazienti devono firmare il modulo di consenso informato prima che vengano eseguite valutazioni o misurazioni di screening. I pazienti devono soddisfare tutti i criteri di inclusione e nessuno dei criteri di esclusione per essere randomizzati. Le informazioni relative ai pazienti consenzienti che non vengono successivamente randomizzati saranno conservate nel raccoglitore normativo.

MISURE DI SICUREZZA

Le valutazioni di sicurezza consisteranno nel monitoraggio e nella registrazione degli eventi avversi (AE) e degli eventi avversi gravi (SAE). Tutti i SAE saranno segnalati alla FDA Med Watch entro 48 ore lavorative dalla notifica al sito di tale SAE. Per questo protocollo un SAE grave sarà definito come qualsiasi AE che soddisfi uno dei seguenti criteri:

• Fatale (cioè l'AE effettivamente causa o porta alla morte)
• In pericolo di vita (vale a dire l'AE dal punto di vista dell'investigatore, che pone il paziente a rischio immediato di morte)
• Richiede o prolunga il ricovero in ospedale
• Provoca disabilità/incapacità persistente o significativa (ovvero l'evento avverso comporta un'interruzione sostanziale della capacità del paziente di condurre le normali funzioni vitali)
• Un'anomalia congenita/difetto alla nascita in un neonato/bambino nato da una madre esposta al prodotto sperimentale
• Considerato un evento medico significativo dallo sperimentatore (ad esempio, può mettere a repentaglio il paziente o può richiedere un intervento medico/chirurgico per prevenire uno degli esiti sopra elencati)

Il sistema di segnalazione degli eventi avversi della FDA Med Watch è un sistema di segnalazione per gli operatori sanitari

METODI STATISTICI E DETERMINAZIONE DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE Una descrizione dettagliata della metodologia statistica sarà fornita nel piano di analisi statistica (SAP) che può discostarsi dall'analisi delineata nel protocollo; tuttavia, eventuali scostamenti sostanziali dal protocollo saranno dettagliati in un emendamento al protocollo.

Descrizione degli endpoint

• Endpoint primario Variazione media dalla visita di iniezione alla settimana 6 nel punteggio Ashworth modificato tra il gruppo Xeomin e il gruppo placebo

• Endpoint secondari

  • Variazione media dalla visita di iniezione alla settimana 6 in Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) Punteggi fisici e psicologici tra Xeomin vs gruppo placebo
  • Variazione media dalla visita di iniezione alla settimana 6 in T25FW tra il gruppo Xeomin e il gruppo Placebo.
  • Impressione globale del cambiamento del paziente (PGIC) tra Xeomin vs gruppo placebo
  • Impressione clinica globale del cambiamento tra il gruppo Xeomin e il gruppo placebo
  • Variazione media dalla visita di iniezione alla settimana 6 nella scala del dolore Likert tra il gruppo Xeomin e il gruppo placebo
  • Variazione media dalla visita di iniezione alla settimana 6 in MSWS-12 tra il gruppo Xeomin e il gruppo placebo.

Demografia e caratteristiche basali della malattia

• Le caratteristiche demografiche e di base saranno presentate in modo descrittivo (vale a dire, media, deviazione standard, mediana, intervallo) e analizzate con metodi statistici appropriati data la distribuzione e il tipo di dati.

Efficacia

• Popolazione dell'analisi La popolazione Intent-to-Treat è definita come tutti i soggetti che ricevono almeno 1 dose del trattamento in studio e che forniscono una valutazione dell'efficacia.
• Metodi generali di analisi Verranno fornite statistiche descrittive per tutti gli endpoint di efficacia. Verranno presentati un test a due code, un valore p e un intervallo di confidenza per l'analisi in generale.
• Analisi dell'endpoint primario L'endpoint primario è la variazione media dalla visita di iniezione alla settimana 6 nel punteggio di Ashworth modificato. Verrà utilizzato un test T a due campioni per confrontare la differenza di trattamento tra Xeomin e il gruppo placebo. Se i dati non sono distribuiti normalmente, per l'analisi verrà utilizzato il test della somma dei ranghi di Wilcoxon.
• Analisi degli endpoint secondari La variazione percentuale dalla visita di iniezione alla settimana 6 verrà calcolata per l'endpoint primario. Sarà analizzato in modo simile a quello per l'endpoint primario. Per gli endpoint secondari MSIS 29, T25FW, scala del dolore Likert e MSWS-12 verrà utilizzato un approccio statistico simile a quello delineato per l'endpoint primario per valutare le variazioni medie dalla visita di iniezione alla settimana 6 in ciascuna delle scale tra i gruppi di trattamento.

L'impressione globale del cambiamento del paziente (PGIC) e l'impressione clinica globale del cambiamento saranno analizzate utilizzando il test della somma dei ranghi di Wilcoxon.

Sicurezza

• Popolazione di analisi La popolazione di sicurezza è definita come tutti i soggetti che ricevono almeno 1 dose del trattamento in studio.

Verranno elencati gli eventi avversi. Verranno elencati anche gli eventi avversi gravi.

Considerazioni sulla dimensione del campione Sulla base di uno studio osservazionale, i pazienti che hanno utilizzato Xeomin hanno avuto un miglioramento del 50% sulla scala Ashworth. Una dimensione del campione di 15 pazienti per gruppo fornirà l'80% di potenza per rilevare una differenza di trattamento del 50% con un livello di significatività a due code di 0,05 utilizzando un test chi-quadrato.