Безопасность Ксеомина при спастичности нижних конечностей у пациентов с рассеянным склерозом

Общий дизайн: Тридцать пациентов с рассеянным склерозом, мужчин и женщин, в возрасте 18-70 лет, с рецидивирующим или прогрессирующим типом, должны быть оценены в проспективном испытании лечения, сравнивающем походку до и после инъекций Ксеомина.

Популяция пациентов: Включенные пациенты должны иметь функционально значимую эквиноварусную спастичность в первую очередь одной нижней конечности; функционально значимая спастичность определяется как спастичность, нарушающая походку во время наблюдения во время ходьбы на 25 футов, вызывающая падения или приводящая к вторичным ортопедическим осложнениям, таким как искривление коленного сустава или боль в нижней части спины или бедре. Пациенты должны быть амбулаторными, со стабильным заболеванием.

Выбор дозы: Доза от 200 до 400 единиц Ксеомина будет вводиться под контролем ЭМГ в соответствующие мышцы пораженной ноги. Эти мышцы могут включать икроножную и камбаловидную, заднюю большеберцовую или другие мышцы, определяемые исследователем. Вводимая доза будет определяться инъектором вслепую на основе определения мышечной массы и степени спастичности. Ослепление: Исследователи не будут знать о лекарствах, используемых на протяжении всего исследования. Сайт будет случайным образом рандомизировать темы 1: 1 с использованием незаслепленного делегата сайта.

Соответствие законам и правилам: это исследование будет проводиться в соответствии с правилами Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), Международной конференцией по гармонизации (ICH) E6 Руководства по надлежащей клинической практике (GCP) и применимыми местными, государственными и федеральные законы.

Оценка исследования: после получения информированного согласия и завершения скрининговых измерений пациенты вернутся через 4 недели для инъекций для первичной и вторичной оценки эффективности. Дополнительные оценки будут проведены через 6 и 12 недель, чтобы определить продолжительность эффекта Ксеомина для вторичной оценки эффективности.

Сопутствующая терапия включает любые рецептурные или безрецептурные препараты, принимаемые пациентом в любое время с момента скрининга до последнего исследовательского визита. Все сопутствующие лекарства должны быть сообщены исследователю и зарегистрированы.

Пациентам, включенным в исследование, будет разрешено принимать все лекарства, за исключением следующих:

• Метилпреднизолон в течение 30 дней до скрининга
• Инъекция любого ботулотоксина в течение последних 6 месяцев (180 дней)

Во время исследования пациентам будет разрешено получать любое лечение, которое исследователь сочтет необходимым для лечения заболевания. Однако пациенты, которым требуется начало исключенной терапии, будут исключены из исследования, и данные не будут использоваться для статистических целей.

Оценки исследования:

Пациенты должны подписать форму информированного согласия до проведения любых скрининговых оценок или измерений. Для рандомизации пациенты должны удовлетворять всем критериям включения и ни одному из критериев исключения. Информация о давших согласие пациентах, которые впоследствии не были рандомизированы, будет храниться в нормативном переплете.

МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ

Оценка безопасности будет состоять из мониторинга и регистрации нежелательных явлений (НЯ) и серьезных нежелательных явлений (СНЯ). Обо всех СНЯ будет сообщено FDA Med Watch в течение 48 рабочих часов с момента уведомления сайта о таком СНЯ. Для этого протокола серьезное СНЯ будет определяться как любое НЯ, отвечающее любому из следующих критериев:

• Фатальный (т.е. НЯ фактически вызывает или приводит к смерти)
• Угрожающие жизни (т. е. НЯ, по мнению исследователя, подвергающее пациента непосредственной опасности смерти)
• Требует или продлевает госпитализацию
• Приводит к стойкой или значительной инвалидности/нетрудоспособности (т. е. НЯ приводит к существенному нарушению способности пациента вести нормальную жизнедеятельность)
• Врожденная аномалия/врожденный дефект у новорожденного/младенца, рожденного от матери, подвергшейся воздействию исследуемого продукта
• Рассматривается исследователем как серьезное медицинское событие (например, может представлять опасность для пациента или может потребовать медицинского/хирургического вмешательства для предотвращения одного из перечисленных выше исходов)

Система сообщений о нежелательных явлениях FDA Med Watch — это система сообщений для медицинских работников.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЕ РАЗМЕРА ВЫБОРКИ Подробное описание статистической методологии будет представлено в плане статистического анализа (SAP), который может отличаться от анализа, изложенного в протоколе; однако любые существенные отклонения от протокола будут подробно описаны в поправке к протоколу.

Описание конечных точек

• Первичная конечная точка Среднее изменение от визита для инъекции до 6-й недели в модифицированной оценке Ашворта между группой Ксеомин и группой плацебо

• Дополнительные конечные точки

  • Среднее изменение по Шкале воздействия рассеянного склероза (MSIS-29) от инъекционного посещения до 6-й недели
  • Среднее изменение от визита для инъекции до 6-й недели в группе T25FW между группами Xeomin и плацебо.
  • Общее впечатление пациента об изменении (PGIC) между группой Xeomin и группой плацебо
  • Клиническое общее впечатление об изменении между Ксеомином и группой плацебо
  • Среднее изменение от инъекционного посещения до 6-й недели по шкале боли Лайкерта между группой Ксеомин и группой плацебо
  • Среднее изменение от визита для инъекции до 6-й недели в MSWS-12 между группой Ксеомин и группой плацебо.

Демография и базовые характеристики заболеваний

• Демографические и базовые характеристики будут представлены описательно (т. е. среднее значение, стандартное отклонение, медиана, диапазон) и проанализированы с помощью соответствующих статистических методов с учетом распределения и типа данных.

Эффективность

• Популяция для анализа Популяция, назначенная для лечения, определяется как все субъекты, получившие по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата и предоставившие оценку эффективности.
• Общие методы анализа Для всех конечных точек эффективности будет предоставлена ​​описательная статистика. Двусторонний тест, p-значение и доверительный интервал будут представлены для анализа в целом.
• Анализ первичной конечной точки Первичной конечной точкой является среднее изменение по модифицированной шкале Эшворта от посещения инъекции до 6-й недели. Двухвыборочный Т-тест будет использоваться для сравнения различий в лечении между Ксеомином и группой плацебо. Если данные распределены ненормально, для анализа будет использоваться критерий суммы рангов Уилкоксона.
• Анализ вторичных конечных точек Процентное изменение от визита для инъекции до 6-й недели будет рассчитано для первичной конечной точки. Он будет проанализирован так же, как и для основной конечной точки. Для вторичных конечных точек MSIS 29, T25FW, шкалы боли Лайкерта и MSWS-12 будет использоваться аналогичный статистический подход, описанный для первичной конечной точки, для оценки средних изменений от визита для инъекции до 6-й недели по каждой из шкал между группами лечения.

Общее впечатление пациента об изменении (PGIC) и клиническое общее впечатление об изменении будут проанализированы с использованием критерия суммы рангов Уилкоксона.

Безопасность

• Популяция анализа Популяция безопасности определяется как все субъекты, получившие по крайней мере 1 дозу исследуемого препарата.

Нежелательные явления будут перечислены. Серьезные НЯ также будут перечислены.

Соображения относительно размера выборки На основании обсервационного исследования у пациентов, принимавших Ксеомин, наблюдалось улучшение на 50% по шкале Эшворта. Размер выборки из 15 пациентов в группе обеспечит 80%-ную мощность для выявления разницы в лечении на 50% с двусторонним уровнем значимости 0,05 с использованием критерия хи-квадрат.