Xeomins säkerhet för spasticitet i nedre extremiteter hos patienter med multipel skleros

Övergripande design: Trettio patienter med MS, män eller kvinnor, i åldrarna 18-70, antingen återfallande eller progressiva typer, ska utvärderas i en prospektiv behandlingsstudie som jämför gång före och efter injektioner av Xeomin.

Patientpopulation: Patienterna som ingår ska ha funktionellt signifikant equinovarus spasticitet i främst ena nedre extremiteten; funktionellt signifikant spasticitet definieras som spasticitet som försämrar gång under observation av under en 25 fots promenad, orsakar fall eller leder till sekundära ortopediska komplikationer såsom genu recurvatum eller smärta i ländryggen eller höften. Patienterna ska vara ambulerande, med stabil sjukdom.

Val av dos: En dos på 200 enheter till 400 enheter Xeomin kommer att injiceras med EMG-vägd teknik i lämpliga muskler i det påverkade benet. Dessa muskler kan inkludera gastrocnemius och soleus, tibialis posterior eller andra muskler som bestäms av undersökaren. Den administrerade dosen kommer att bestämmas av den blindade injektorn baserat på bestämning av muskelmassa och graden av spasticitet. Blindning: Utredarna kommer att bli blinda för medicin som används under studien. Webbplatsen kommer att randomisera ämnen på ett 1:1-sätt genom att använda en avblindad webbplatsdelegat.

Efterlevnad av lagar och förordningar: Denna studie kommer att genomföras i enlighet med U.S. Food and Drug Administration (FDA) bestämmelser, International Conference on Harmonization (ICH) E6 Guideline for Good Clinical Practice (GCP) och tillämpliga lokala, statliga och federala lagar.

Studiebedömningar: Efter att informerat samtycke har erhållits och screeningmätningar är klara, kommer patienterna att återvända efter 4 veckor för injektion för primär och sekundär effektutvärdering. Ytterligare utvärderingar efter 6 och 12 veckor kommer att göras för att bestämma effektens varaktighet av Xeomin för sekundära effektutvärderingar.

Samtidig behandling inkluderar alla receptbelagda eller receptfria preparat som patienten tar när som helst från screening till och med det senaste studiebesöket. Alla samtidiga läkemedel ska rapporteras till utredaren och registreras.

Patienter som är inskrivna i studien kommer att tillåtas ta all medicin med undantag för följande

• Metylprednisolon inom 30 dagar före screening
• Injektion av något botulinumtoxin under de senaste 6 månaderna (180 dagar)

Under studien kommer patienter att tillåtas att få all behandling som utredaren anser vara nödvändig för att hantera sjukdomen. Patienter som behöver påbörja exkluderade terapier kommer dock att avbrytas från studien och data kommer inte att användas för statistiska ändamål.

Studiebedömningar:

Patienter måste underteckna informerat samtycke innan några screeningutvärderingar eller mätningar utförs. Patienter måste uppfylla alla inklusionskriterier och inget av uteslutningskriterierna för att randomiseras. Information om samtyckte patienter som inte därefter randomiseras kommer att förvaras i myndighetspärmen.

SÄKERHETSÅTGÄRDER

Säkerhetsbedömningar kommer att bestå av övervakning och registrering av biverkningar (AE) och allvarliga biverkningar (SAE). Alla SAE kommer att rapporteras till FDA Med Watch inom 48 arbetstimmar efter det att platsen meddelats om sådan SAE. För detta protokoll kommer en allvarlig SAE att definieras som alla AE som uppfyller något av följande kriterier:

• Dödlig (d.v.s. AE orsakar eller leder till döden)
• Livshotande (d.v.s. AE enligt utredarens uppfattning, utsätter patienten för omedelbar dödsrisk)
• Kräver eller förlänger sjukhusvistelse
• Resulterar i bestående eller betydande funktionsnedsättning/oförmåga (d.v.s. AE resulterar i betydande störningar i patientens förmåga att utföra normala livsfunktioner)
• En medfödd anomali/födelsedefekt hos en nyfödd/spädbarn född av en mamma som exponerats för undersökningsprodukten
• Anses vara en betydande medicinsk händelse av utredaren (kan t.ex. äventyra patienten eller kan kräva medicinsk/kirurgisk ingripande för att förhindra ett av de resultat som anges ovan)

FDA:s rapporteringssystem för biverkningar Med Watch är ett rapporteringssystem för vårdpersonal

STATISTISKA METODER OCH BESTÄMNING AV PROVSTORLEK En detaljerad beskrivning av den statistiska metoden kommer att ges i den statistiska analysplanen (SAP) som kan avvika från analysen som beskrivs i protokollet; dock kommer alla väsentliga avvikelser från protokollet att specificeras i en protokolltillägg.

Beskrivning av ändpunkter

• Primärt slutpunkt Genomsnittlig förändring från injektionsbesök till vecka 6 i modifierad Ashworth-poäng mellan Xeomin vs placebogrupp

• Sekundära slutpunkter

  • Genomsnittlig förändring från injektionsbesök till vecka 6 i Multipel Skleros Impact Scale (MSIS-29) Fysiska och psykologiska poäng mellan Xeomin vs placebogrupp
  • Genomsnittlig förändring från injektionsbesök till vecka 6 i T25FW mellan Xeomin vs Placebo-gruppen.
  • Patient globalt intryck av förändring (PGIC) mellan Xeomin vs placebogrupp
  • Kliniskt globalt intryck av förändring mellan Xeomin vs placebogrupp
  • Genomsnittlig förändring från injektionsbesök till vecka 6 i Likert smärtskala mellan Xeomin vs placebogrupp
  • Genomsnittlig förändring från injektionsbesök till vecka 6 i MSWS-12 mellan Xeomin kontra placebogruppen.

Demografi och baslinjesjukdomsegenskaper

• Demografiska egenskaper och baslinjeegenskaper kommer att presenteras beskrivande (d.v.s. medelvärde, standardavvikelse, median, intervall) och analyseras med lämpliga statistiska metoder givet fördelningen och typen av data.

Effektivitet

• Analyspopulation Intent-to-Treat-populationen definieras som alla försökspersoner som får minst 1 dos studiebehandling och som gör en effektbedömning.
• Allmänna analysmetoder Beskrivande statistik kommer att tillhandahållas för alla effektmått. Ett dubbelsidigt test, p-värde och konfidensintervall kommer att presenteras för analys i allmänhet.
• Primär endpointanalys Den primära endpointen är den genomsnittliga förändringen från injektionsbesök till vecka 6 i Modified Ashworth-poäng. Ett T-test med två prov kommer att användas för att jämföra behandlingsskillnaden mellan Xeomin och placebogruppen. Om data inte är normalfördelade kommer Wilcoxons rangsummetest att användas för analysen.
• Analys av sekundära effektmått Procentuell förändring från injektionsbesök till vecka 6 kommer att beräknas för det primära effektmåttet. Den kommer att analyseras på samma sätt som den för den primära endpointen. För sekundära effektmått MSIS 29, T25FW, Likert smärtskala och MSWS-12 kommer ett liknande statistiskt tillvägagångssätt som beskrivits för det primära effektmåttet att användas för att bedöma medelförändringarna från injektionsbesök till vecka 6 i var och en av skalorna mellan behandlingsgrupperna.

Patient globalt intryck av förändring (PGIC) och kliniskt globalt intryck av förändring kommer att analyseras med hjälp av Wilcoxons rangsummetest.

Säkerhet

• Analyspopulation Säkerhetspopulationen definieras som alla försökspersoner som får minst 1 dos studiebehandling.

Biverkningar kommer att listas. Seriös AE kommer också att listas.

Överväganden om provstorlekar Baserat på observationsstudier hade patienter som använde Xeomin en förbättring med 50 % på Ashworth-skalan. En provstorlek på 15 patienter per grupp ger 80 % kraft att upptäcka en behandlingsskillnad på 50 % med en dubbelsidig signifikansnivå på 0,05 med hjälp av ett chi-kvadrattest.