Xeomins sikkerhed for spasticitet i underekstremiteterne hos patienter med multipel sklerose

Overordnet design: Tredive patienter med MS, mandlige eller kvindelige, i alderen 18-70, enten recidiverende eller progressive typer, skal evalueres i et prospektivt behandlingsforsøg, der sammenligner gang før og efter injektioner af Xeomin.

Patientpopulation: De inkluderede patienter skal have funktionelt signifikant equinovarus spasticitet i primært den ene underekstremitet; funktionelt signifikant spasticitet er defineret som spasticitet, der hæmmer gang under observation af under en 25 fods gåtur, forårsager fald eller fører til sekundære ortopædiske komplikationer såsom genu recurvatum eller smerter i lænden eller hoften. Patienterne skal være ambulante med stabil sygdom.

Dosisvalg: En dosis på 200 enheder til 400 enheder Xeomin vil blive injiceret ved EMG-styret teknik i de relevante muskler i det påvirkede ben. Disse muskler kan omfatte gastrocnemius og soleus, tibialis posterior eller andre muskler som bestemt af undersøgeren. Den administrerede dosis vil blive bestemt af den blindede injektor baseret på bestemmelse af muskelmasse og graden af ​​spasticitet. Blindning: Undersøgere vil blive blindet for medicin, der er brugt under undersøgelsen. Sitet vil randomisere emner på en 1:1-måde ved at bruge en ikke-blindet steddelegat.

Overholdelse af love og regler: Denne undersøgelse vil blive udført i overensstemmelse med de amerikanske Food and Drug Administration (FDA) regler, den internationale konference om harmonisering (ICH) E6-retningslinje for god klinisk praksis (GCP) og gældende lokale, statslige og føderale love.

Undersøgelsesvurderinger: Efter informeret samtykke er opnået, og screeningsmålinger er afsluttet, vil patienterne vende tilbage efter 4 uger til injektion for primær og sekundær effektevaluering. Yderligere evalueringer efter 6 og 12 uger vil blive foretaget for at bestemme varigheden af ​​virkningen af ​​Xeomin for sekundære effektevalueringer.

Samtidig behandling omfatter alle receptpligtige eller håndkøbspræparater, som patienten tager til enhver tid fra screening til det sidste studiebesøg. Al samtidig medicin skal rapporteres til investigator og registreres.

Patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil få lov til at tage al medicin med undtagelse af følgende

• Methylprednisolon inden for 30 dage før screening
• Injektion af ethvert botulinumtoksin inden for de seneste 6 måneder (180 dage)

I løbet af undersøgelsen vil patienter få tilladelse til at modtage enhver behandling, som efterforskeren anser for nødvendig til behandling af sygdommen. Patienter, der kræver påbegyndelse af udelukkede behandlinger, vil dog blive afbrudt fra undersøgelsen, og dataene vil ikke blive brugt til statistiske formål.

Studievurderinger:

Patienter skal underskrive informeret samtykkeformular, før der udføres screeningsevalueringer eller -målinger. Patienter skal opfylde alle inklusionskriterierne og ingen af ​​eksklusionskriterierne for at blive randomiseret. Oplysninger om samtykkede patienter, som ikke efterfølgende randomiseres, vil blive opbevaret i regulativt bindemiddel.

SIKKERHEDSFORANSTALTNINGER

Sikkerhedsvurderinger vil bestå af overvågning og registrering af uønskede hændelser (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er). Alle SAE'er vil blive rapporteret til FDA Med Watch inden for 48 arbejdstimer efter webstedets meddelelse om sådanne SAE. For denne protokol vil en alvorlig SAE blive defineret som enhver AE, der opfylder et af følgende kriterier:

• Fatal (dvs. AE faktisk forårsager eller fører til døden)
• Livstruende (dvs. AE efter investigatorens opfattelse, hvilket bringer patienten i umiddelbar risiko for døden)
• Kræver eller forlænger hospitalsindlæggelse
• Resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet (dvs. AE resulterer i væsentlig forstyrrelse af patientens evne til at udføre normale livsfunktioner)
• En medfødt anomali/fødselsdefekt hos et nyfødt/spædbarn født af en mor udsat for forsøgsproduktet
• Anses for en væsentlig medicinsk hændelse af investigator (kan f.eks. bringe patienten i fare eller kan kræve medicinsk/kirurgisk indgreb for at forhindre et af udfaldene nævnt ovenfor)

FDA-systemet til rapportering af bivirkninger Med Watch er et rapporteringssystem for sundhedsprofessionelle

STATISTISKE METODER OG BESTEMMELSE AF PRØVESTØRRELSE En detaljeret beskrivelse af den statistiske metodologi vil blive givet i den statistiske analyseplan (SAP), som kan afvige fra analysen skitseret i protokollen; dog vil eventuelle væsentlige afvigelser fra protokollen blive beskrevet i en protokoltillæg.

Beskrivelse af endepunkter

• Primært endepunkt Gennemsnitlig ændring fra injektionsbesøg til uge 6 i den modificerede Ashworth-score mellem Xeomin vs placebogruppen

• Sekundære endepunkter

  • Gennemsnitlig ændring fra injektionsbesøg til uge 6 i Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) Fysisk og psykologisk score mellem Xeomin vs placebogruppe
  • Gennemsnitlig ændring fra injektionsbesøg til uge 6 i T25FW mellem Xeomin vs Placebo-gruppen.
  • Patient globalt indtryk af forandring (PGIC) mellem Xeomin vs placebogruppe
  • Klinisk globalt indtryk af ændring mellem Xeomin vs placebogruppen
  • Gennemsnitlig ændring fra injektionsbesøg til uge 6 i Likert smerteskala mellem Xeomin vs placebogruppe
  • Gennemsnitlig ændring fra injektionsbesøg til uge 6 i MSWS-12 mellem Xeomin vs placebogruppen.

Demografi og baseline sygdomskarakteristika

• Demografiske karakteristika og baseline-karakteristika vil blive præsenteret beskrivende (dvs. middelværdi, standardafvigelse, median, interval) og analyseret med passende statistiske metoder givet fordelingen og typen af ​​data.

Effektivitet

• Analysepopulation Intent-to-Treat-populationen er defineret som alle forsøgspersoner, der modtager mindst 1 dosis undersøgelsesbehandling, og som giver vurdering af effektiviteten.
• Generelle analysemetoder Der vil blive leveret beskrivende statistik for alle effektmål. En tosidet test, p-værdi og konfidensinterval vil blive præsenteret til analyse generelt.
• Primært endepunktsanalyse Det primære endepunkt er den gennemsnitlige ændring fra injektionsbesøg til uge 6 i Modified Ashworth-score. En T-test med to prøver vil blive brugt til at sammenligne behandlingsforskellen mellem Xeomin og placebogruppen. Hvis dataene ikke er normalfordelte, vil Wilcoxons rangsumtest blive brugt til analysen.
• Sekundære endepunkter Analyse Procentvis ændring fra injektionsbesøg til uge 6 vil blive beregnet for det primære endepunkt. Det vil blive analyseret på samme måde som for det primære endepunkt. For sekundære endepunkter MSIS 29, T25FW, Likert smerteskala og MSWS-12 vil en lignende statistisk tilgang som skitseret for det primære endepunkt blive brugt til at vurdere de gennemsnitlige ændringer fra injektionsbesøg til uge 6 i hver af skalaerne mellem behandlingsgrupper.

Patient globalt indtryk af forandring (PGIC) og klinisk globalt indtryk af forandring vil blive analyseret ved hjælp af Wilcoxons rangsum-test.

Sikkerhed

• Analysepopulation Sikkerhedspopulationen er defineret som alle forsøgspersoner, der modtager mindst 1 dosis undersøgelsesbehandling.

Uønskede hændelser vil blive opført. Serious AE vil også blive opført.

Prøvestørrelsesovervejelser Baseret på observationsstudier havde patienter, der brugte Xeomin, en forbedring på 50 % på Ashworth-skalaen. En prøvestørrelse på 15 patienter pr. gruppe vil give 80 % kraft til at detektere en behandlingsforskel på 50 % med et tosidet signifikansniveau på 0,05 ved hjælp af en chi-kvadrat-test.