Segurança de Xeomin para Espasticidade de Membros Inferiores em Pacientes com Esclerose Múltipla

Projeto geral: Trinta pacientes com EM, homens ou mulheres, com idades entre 18 e 70 anos, tanto do tipo recidivante quanto progressivo, devem ser avaliados em um estudo prospectivo de tratamento comparando a marcha antes e depois das injeções de Xeomin.

População de pacientes: Os pacientes incluídos devem ter espasticidade equinovaro funcionalmente significativa principalmente em uma extremidade inferior; a espasticidade funcionalmente significativa é definida como a espasticidade que prejudica a marcha durante a observação durante uma caminhada de 25 pés, causando quedas ou levando a complicações ortopédicas secundárias, como genu recurvatum ou dor na região lombar ou no quadril. Os pacientes devem ser ambulatoriais, com doença estável.

Seleção da dose: Uma dose de 200 unidades a 400 unidades de Xeomin será injetada pela técnica guiada por EMG nos músculos apropriados da perna afetada. Esses músculos podem incluir gastrocnêmio e sóleo, tibial posterior ou outros músculos determinados pelo examinador. A dose administrada será determinada pelo injetor cego com base na determinação do volume muscular e no grau de espasticidade Cegueira: Os investigadores serão cegos para a medicação usada durante o estudo. O site randomizará os indivíduos de maneira 1:1 usando um delegado do site não cego.

Conformidade com leis e regulamentos: Este estudo será conduzido de acordo com os regulamentos da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, a Conferência Internacional sobre Harmonização (ICH) Diretriz E6 para Boas Práticas Clínicas (GCP) e locais, estaduais e locais aplicáveis Leis federais.

Avaliações do estudo: Depois que o consentimento informado for obtido e as medições de triagem forem concluídas, os pacientes retornarão em 4 semanas para injeção para avaliações de eficácia primária e secundária. Avaliações adicionais em 6 e 12 semanas serão feitas para determinar a duração do efeito de Xeomin para avaliações secundárias de eficácia.

A terapia concomitante inclui qualquer prescrição ou preparações de venda livre sendo tomadas pelo paciente a qualquer momento desde a triagem até a última visita do estudo. Todos os medicamentos concomitantes devem ser relatados ao investigador e registrados.

Os pacientes inscritos no estudo terão permissão para tomar todos os medicamentos, exceto os seguintes

• Metilprednisolona dentro de 30 dias antes da triagem
• Injeção de qualquer toxina botulínica nos últimos 6 meses (180 dias)

Durante o estudo, os pacientes poderão receber qualquer tratamento considerado necessário pelo investigador para o manejo da doença. No entanto, os pacientes que requerem o início das terapias excluídas serão descontinuados do estudo e os dados não serão usados ​​para fins estatísticos.

Avaliações de estudo:

Os pacientes devem assinar o formulário de consentimento informado antes que quaisquer avaliações de triagem ou medições sejam realizadas. Os pacientes devem satisfazer todos os critérios de inclusão e nenhum dos critérios de exclusão para serem randomizados. As informações sobre os pacientes consentidos que não são posteriormente randomizados serão mantidas no fichário regulatório.

MEDIDAS DE SEGURANÇA

As avaliações de segurança consistirão no monitoramento e registro de eventos adversos (EA's) e eventos adversos graves (SAE's). Todos os SAEs serão relatados ao FDA Med Watch dentro de 48 horas úteis após a notificação do local de tal SAE. Para este protocolo, um SAE grave será definido como qualquer EA que atenda a qualquer um dos seguintes critérios:

• Fatal (ou seja, o EA realmente causa ou leva à morte)
• Risco de vida (ou seja, o EA na visão do investigador, colocando o paciente em risco imediato de morte)
• Requer ou prolonga a hospitalização
• Resulta em deficiência/incapacidade persistente ou significativa (ou seja, o EA resulta em interrupção substancial da capacidade do paciente de conduzir as funções normais da vida)
• Uma anomalia congênita/defeito congênito em um neonato/bebê nascido de uma mãe exposta ao produto sob investigação
• Considerado um evento médico significativo pelo investigador (por exemplo, pode prejudicar o paciente ou pode exigir intervenção médica/cirúrgica para evitar um dos resultados listados acima)

O FDA Adverse Event Reporting System Med Watch é um sistema de notificação para profissionais de saúde

MÉTODOS ESTATÍSTICOS E DETERMINAÇÃO DO TAMANHO DA AMOSTRA Uma descrição detalhada da metodologia estatística será fornecida no plano de análise estatística (SAP) que pode divergir da análise delineada no protocolo; no entanto, quaisquer desvios substanciais do protocolo serão detalhados em uma emenda ao protocolo.

Descrição dos pontos finais

• Desfecho primário Mudança média desde a visita de injeção até a semana 6 no escore Modificado de Ashworth entre o grupo Xeomin vs placebo

• Pontos finais secundários

  • Alteração média desde a visita de injeção até a semana 6 na Escala de Impacto da Esclerose Múltipla (MSIS-29) Pontuações físicas e psicológicas entre Xeomin vs grupo placebo
  • Alteração média desde a visita de injeção até a semana 6 em T25FW entre o grupo Xeomin vs Placebo.
  • Impressão global de mudança do paciente (PGIC) entre Xeomin vs grupo placebo
  • Impressão clínica global de mudança entre Xeomin vs grupo placebo
  • Mudança média desde a visita de injeção até a semana 6 na escala de dor Likert entre Xeomin vs grupo placebo
  • Alteração média desde a visita de injeção até a semana 6 em MSWS-12 entre o grupo Xeomin vs placebo.

Demografia e características basais da doença

• As características demográficas e de linha de base serão apresentadas descritivamente (ou seja, média, desvio padrão, mediana, intervalo) e analisadas com métodos estatísticos apropriados, dada a distribuição e o tipo de dados.

Eficácia

• População de análise A população com intenção de tratar é definida como todos os indivíduos que recebem pelo menos 1 dose do tratamento do estudo e que fornecem avaliação de eficácia.
• Métodos gerais de análise Estatísticas descritivas serão fornecidas para todos os parâmetros de eficácia. Um teste bilateral, p-valor e intervalo de confiança serão apresentados para análise em geral.
• Análise do ponto final primário O ponto final primário é a alteração média desde a consulta de injecção até à semana 6 na pontuação de Ashworth modificada. Um teste T de duas amostras será usado para comparar a diferença de tratamento entre Xeomin e o grupo placebo. Se os dados não forem normalmente distribuídos, o teste de soma de classificação de Wilcoxon será usado para a análise.
• Análise de endpoints secundários A alteração percentual da visita de injeção até a semana 6 será calculada para o endpoint primário. Ele será analisado da mesma forma que para o endpoint primário. Para os endpoints secundários MSIS 29, T25FW, escala de dor Likert e MSWS-12, uma abordagem estatística semelhante à descrita para o endpoint primário será usada para avaliar as mudanças médias desde a visita de injeção até a semana 6 em cada uma das escalas entre os grupos de tratamento.

A impressão global de mudança do paciente (PGIC) e a impressão clínica global de mudança serão analisadas usando o teste de soma de classificação de Wilcoxon.

Segurança

• População de análise A população de segurança é definida como todos os indivíduos que recebem pelo menos 1 dose do tratamento do estudo.

Os eventos adversos serão listados. EAs graves também serão listados.

Considerações sobre o tamanho da amostra Com base em estudos observacionais, os pacientes que usaram Xeomin tiveram uma melhora de 50% na escala de Ashworth. Um tamanho de amostra de 15 pacientes por grupo fornecerá 80% de poder para detectar uma diferença de tratamento de 50% com um nível de significância bilateral de 0,05 usando um teste qui-quadrado.